Retinoids activate RXR/CAR-mediated pathway and induce CYP3A.
Retinoids activate RXR/CAR-mediated pathway and induce CYP3A.
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DOI：
10.1016/j.bcp.2009.08.012
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发表时间：
2010-01-15
影响因子：
5.8
通讯作者：
Wan, Yu-Jui Yvonne
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Shiyong;Wang, Kun;Wan, Yu-Jui Yvonne
类视黄醇和类胡萝卜素经常用作抗氧化剂来预防癌症。在这项研究中，检查了一组类视黄醇和类胡萝卜素，以确定它们对 RXR/CAR 介导途径的激活和 CYP3A 基因表达调节的影响。 HepG2 细胞的瞬时转染测定显示，所研究的 13 个类维生素A 中有 5 个显着诱导 RXRα/CAR 介导的荧光素酶活性激活，该活性由与 CYP3A4 基因中的 PXR 结合位点连接的胸苷激酶启动子驱动[tk-(3A4)3-Luc 报告基因]。全反式视黄酸 (RA) 和 9-顺式 RA 在诱导 tk-(3A4)3-Luc 报告基因方面比 CAR 激动剂 TCBOPOP 更有效。添加类视黄醇和 TCBOPOP 进一步增强了诱导能力，并且诱导优先由 RXRα/CAR 和 RXRγ/CAR 异二聚体介导。染色质免疫沉淀测定表明，类视黄醇将 RXRα 和 CAR 招募到 CYP3A4 基因启动子的近端 ER6 和远端 XREM 核受体反应元件。实验数据表明，类维生素A可以通过RXR/CAR介导的途径有效调节CYP3A基因表达。
Retinoids and carotenoids are frequently used as antioxidants to prevent cancer. In this study, a panel of retinoids and carotenoids was examined to determine their effects on activation of RXR/CAR-mediated pathway and regulation of CYP3A gene expression. Transient transfection assays of HepG2 cells revealed that five out of thirteen studied retinoids significantly induced RXRα/CAR-mediated activation of luciferase activity that is driven by the thymidine kinase promoter-linked with a PXR binding site in the CYP3A4 gene [tk-(3A4)3-Luc reporter]. All-trans retinoic acid (RA) and 9-cis RA were more effective than CAR agonist TCBOPOP in induction of the tk-(3A4)3-Luc reporter. Addition of retinoid and TCBOPOP further enhanced the inducibility and the induction was preferentially mediated by RXRα/CAR and RXRγ/CAR heterodimer. Chromatin immunoprecipitation assay showed that retinoids recruit RXRα and CAR to the proximal ER6 and distal XREM nuclear receptor response elements of the CYP3A4 gene promoter. The experimental data demonstrates that retinoids can effectively regulate CYP3A gene expression through the RXR/CAR-mediated pathway.
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