Structural insights into a novel histone demethylase PHF8
Structural insights into a novel histone demethylase PHF8
复制标题
新型组蛋白去甲基化酶 PHF8 的结构见解
DOI：
10.1038/cr.2010.8
复制
发表时间：
2010-01
期刊：
影响因子：
44.1
通讯作者：
Liu, Zhao
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu, Lin;Gong, Weimin;Chen, Zhongzhou;Wang, Yang;Huang, Shuo;Wang, Jianjun;Deng, Zengqin;Zhang, Qi;Wu, Wei;Zhang, Xingliang;Liu, Zhao
组蛋白甲基化/去甲基化的动态调节在发育过程中起着重要作用。人类植物同源结构域（PHD）指蛋白8（PHF 8）的突变和截短与X连锁智力低下和面部异常（如长脸、宽鼻尖、唇腭裂和大手）相关，但其分子功能和结构基础尚不清楚。在这里，我们报告的催化核心PHF 8与或不与α-酮戊二酸（α-KG）的晶体结构在高分辨率。生物化学和结构研究表明，PHF 8是一种新型的组蛋白去甲基化酶，对二甲基化和单甲基化的组蛋白H3赖氨酸9（H3 K9 me 2/1）具有特异性，但对H3 K9 me 3没有特异性。我们的分析还揭示了人类PHF 8如何区分甲基化状态并实现甲基化H3 K9的序列特异性。体外去甲基化试验也表明，在临床患者中观察到的F279 S突变体不具有去甲基化活性，这表明酶活性的丧失对于PHF 8患者的发病机制至关重要。总之，这些结果将揭示PHF 8相关发育和神经疾病的分子机制。
Dynamic regulation of histone methylation/demethylation plays an important role during development. Mutations and truncations in human plant homeodomain (PHD) finger protein 8 (PHF8) are associated with X-linked mental retardation and facial anomalies, such as a long face, broad nasal tip, cleft lip/cleft palate and large hands, yet its molecular function and structural basis remain unclear. Here, we report the crystal structures of the catalytic core of PHF8 with or without α-ketoglutarate (α-KG) at high resolution. Biochemical and structural studies reveal that PHF8 is a novel histone demethylase specific for di-and mono-methylated histone H3 lysine 9 (H3K9me2/1), but not for H3K9me3. Our analyses also reveal how human PHF8 discriminates between methylation states and achieves sequence specificity for methylated H3K9. The in vitro demethylation assay also showed that the F279S mutant observed in clinical patients possesses no demethylation activity, suggesting that loss of enzymatic activity is crucial for pathogenesis of PHF8 patients. Taken together, these results will shed light on the molecular mechanism underlying PHF8-associated developmental and neurological diseases.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.8
作者：
Elkins, JM;Hewitson, KS;Schofield, CJ
通讯作者：
Schofield, CJ
影响因子：
64.5
作者：
Chen, Zhongzhou;Zang, Jianye;Zhang, Gongyi
通讯作者：
Zhang, Gongyi
影响因子：
3.5
作者：
Abidi, F. E.;Miano, M. G.;Schwartz, C. E.
通讯作者：
Schwartz, C. E.
DOI：
--
发表时间：
2005
期刊：
--
影响因子：
--
作者：
J. Painter;E. Merritt
通讯作者：
J. Painter;E. Merritt
影响因子：
3.5
作者：
Qiao, Y.;Liu, X.;Lewis, M. E. S.
通讯作者：
Lewis, M. E. S.