An integrative tissue-network approach to identify and test human disease genes.
An integrative tissue-network approach to identify and test human disease genes.
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DOI：
10.1038/nbt.4246
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发表时间：
2018-10-22
影响因子：
46.9
通讯作者：
Troyanskaya OG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yao V;Kaletsky R;Keyes W;Mor DE;Wong AK;Sohrabi S;Murphy CT;Troyanskaya OG
有效地发现致病基因必须克服定量遗传学研究的统计挑战和人类生物学实验的实际限制。在这里，我们开发了一种综合方法，将来自人类全基因组疾病研究的数据与模式生物中组织和细胞类型特异性功能的计算机网络模型相结合，优先考虑功能保守过程和途径中的候选者。我们使用了diseaseQUEST来预测25种不同疾病和特征的候选基因，包括癌症、长寿和神经退行性疾病。以帕金森病（PD）为研究对象，一项以疾病equest为导向的秀丽隐杆线虫（Caenhorhabditis elegans）行为筛查发现了几个候选基因，我们通过实验验证并发现这些基因与反映PD临床症状的年龄依赖性运动缺陷相关。此外，编码支链氨基酸转移酶的顶级候选基因bcat-1的敲低导致秀丽隐杆线虫的痉挛样“卷曲”和神经变性，与PD患者大脑中BCAT1表达降低平行。disequest是模块化的，可推广到其他模式生物和感兴趣的人类疾病。
Effective discovery of causal disease genes must overcome the statistical challenges of quantitative genetics studies and the practical limitations of human biology experiments. Here we developed diseaseQUEST, an integrative approach that combines data from human genome-wide disease studies with in silico network models of tissue- and cell-type-specific function in model organisms to prioritize candidates within functionally conserved processes and pathways. We used diseaseQUEST to predict candidate genes for 25 different diseases and traits, including cancer, longevity, and neurodegenerative diseases. Focusing on Parkinson’s disease (PD), a diseaseQUEST-directed Caenhorhabditis elegans behavioral screen identified several candidate genes, which we experimentally verified and found to be associated with age-dependent motility defects mirroring PD clinical symptoms. Furthermore, knockdown of the top candidate gene, bcat-1, encoding a branched chain amino acid transferase, caused spasm-like ‘curling’ and neurodegeneration in C. elegans, paralleling decreased BCAT1 expression in PD patient brains. diseaseQUEST is modular and generalizable to other model organisms and human diseases of interest.
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影响因子：
14.9
作者：
Harris TW;Baran J;Bieri T;Cabunoc A;Chan J;Chen WJ;Davis P;Done J;Grove C;Howe K;Kishore R;Lee R;Li Y;Muller HM;Nakamura C;Ozersky P;Paulini M;Raciti D;Schindelman G;Tuli MA;Van Auken K;Wang D;Wang X;Williams G;Wong JD;Yook K;Schedl T;Hodgkin J;Berriman M;Kersey P;Spieth J;Stein L;Sternberg PW
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Sternberg PW
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作者：
Huttenhower, Curtis;Schroeder, Mark;Troyanskaya, Olga G.
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Troyanskaya, Olga G.
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Gelino S;Chang JT;Kumsta C;She X;Davis A;Nguyen C;Panowski S;Hansen M
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模因套件：用于发现和搜索的工具。
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作者：
Bailey TL;Boden M;Buske FA;Frith M;Grant CE;Clementi L;Ren J;Li WW;Noble WS
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Bournele, Despina;Beis, Dimitris
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Beis, Dimitris