Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs.
Intronic polymorphism in CYP3A4 affects hepatic expression and response to statin drugs.
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DOI：
10.1038/tpj.2010.28
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发表时间：
2011-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sadee W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang D;Guo Y;Wrighton SA;Cooke GE;Sadee W
细胞色素P450 3A 4（CYP 3A 4）代谢约50%的临床使用药物。虽然CYP 3A 4的表达在个体之间差异很大，但遗传因素的作用仍然不确定。在这项研究中，我们测量了76个人类肝脏样本中的等位基因CYP 3A 4杂合RNA（hnRNA）和mRNA表达，其中至少有一个8个标志物SNP杂合，并发现10/76个肝脏样本（13%）中有明显的等位基因表达不平衡（1.6-6.3倍）。这完全由内含子6 SNP（rs35599367，C>T）解释，其也影响微基因转染的细胞培养物中的mRNA表达。CYP 3A 4 mRNA水平和酶活性在肝脏与CC基因型分别为1.7和2.5倍，大于CT和TT载体。在235例服用稳定剂量阿托伐他汀、辛伐他汀或洛伐他汀进行血脂控制的患者中，T等位基因携带者需要的他汀类药物剂量显著低于非T等位基因携带者（0.2-0.6倍，P=0.019），以达到最佳血脂控制。这些结果表明，内含子6 SNP rs35599367显著影响CYP 3A 4的表达，并可作为预测对CYP 3A 4代谢药物的反应的生物标志物。
Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) metabolizes ~50% of all clinically used drugs. Although CYP3A4 expression varies widely between individuals, the contribution of genetic factors remains uncertain. In this study, we measured allelic CYP3A4 heteronuclear RNA (hnRNA) and mRNA expression in 76 human liver samples heterozygous for at least one of eight marker SNPs and found marked allelic expression imbalance (1.6–6.3-fold) in 10/76 liver samples (13%). This was fully accounted for by an intron 6 SNP (rs35599367, C>T), which also affected mRNA expression in cell culture on minigene transfections. CYP3A4 mRNA level and enzyme activity in livers with CC genotype were 1.7- and 2.5-fold, respectively, greater than in CT and TT carriers. In 235 patients taking stable doses of atorvastatin, simvastatin, or lovastatin for lipid control, carriers of the T allele required significantly lower statin doses (0.2–0.6-fold, P=0.019) than non-T carriers for optimal lipid control. These results indicate that intron 6 SNP rs35599367 markedly affects expression of CYP3A4 and could serve as a biomarker for predicting response to CYP3A4-metabolized drugs.
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