Taccalonolide C-6 Analogues, Including Paclitaxel Hybrids, Demonstrate Improved Microtubule Polymerizing Activities.
Taccalonolide C-6 Analogues, Including Paclitaxel Hybrids, Demonstrate Improved Microtubule Polymerizing Activities.
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DOI：
10.1021/acs.jnatprod.1c00211
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发表时间：
2021-06-25
影响因子：
5.1
通讯作者：
Du L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Risinger AL;Hastings SD;Du L
C-22，23-环氧他卡内酯是一种微管稳定剂，可高度特异性地与β-微管蛋白共价结合。我们对二十种旨在改善靶点结合的他卡内酯类似物进行了半合成并进行了生化和细胞评估。最值得注意的是，用紫杉醇的C-13 N-酰基-β-苯基异丝氨酸侧链修饰塔卡隆骨架上的C-6提供了与未修饰的环氧塔卡隆AJ相比具有10倍改善的生物化学微管蛋白聚合效力的化合物。共价对接证明C-13紫杉醇侧链占据了与β-微管蛋白的M环附近的核心taccalonlantine口袋相邻的结合口袋。尽管紫杉醇-他卡仑特罗杂交体在体外表现出改善的生化效力，但它们保留了他卡仑特罗化学型的特征，包括微管蛋白聚合的滞后和与共价结合相关的药物洗脱后的高度细胞持久性。总之，这些数据表明C-6修饰可以改善这种共价类型的微管药物的靶向接合，而不会实质性改变其作用机制。
The C-22,23-epoxy taccalonolides are microtubule stabilizers that bind covalently to β-tubulin with a high degree of specificity. We semi-synthesized and performed biochemical and cellular evaluations on twenty taccalonolide analogues designed to improve target engagement. Most notably, modification of C-6 on the taccalonolide backbone with the C-13 N-acyl-β-phenylisoserine side chain of paclitaxel provided compounds with 10-fold improved potency for biochemical tubulin polymerization as compared to the unmodified epoxy taccalonolide AJ. Covalent docking demonstrated the C-13 paclitaxel side chain occupied a binding pocket adjacent to the core taccalonolide pocket near the M-loop of β-tubulin. Although paclitaxel-taccalonolide hybrids demonstrated improved in vitro biochemical potency, they retained features of the taccalonolide chemotype, including a lag in tubulin polymerization and high degree of cellular persistence after drug washout associated with covalent binding. Together, these data demonstrate C-6 modifications can improve the target engagement of this covalent class of microtubule drugs without substantively changing their mechanism of action.
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影响因子：
11.2
作者：
Risinger AL;Jackson EM;Polin LA;Helms GL;LeBoeuf DA;Joe PA;Hopper-Borge E;Ludueña RF;Kruh GD;Mooberry SL
通讯作者：
Mooberry SL
DOI：
10.1007/978-3-030-52966-6_3
发表时间：
2020
影响因子：
--
作者：
Yee SS;Du L;Risinger AL
通讯作者：
Risinger AL
影响因子：
5.1
作者：
Ola, Antonius R. B.;Risinger, April L.;Mooberry, Susan L.
通讯作者：
Mooberry, Susan L.
DOI：
10.20517/cdr.2019.06
发表时间：
2019
期刊：
CANCER DRUG RESISTANCE
影响因子：
--
作者：
Krause, Werner
通讯作者：
Krause, Werner
影响因子：
18.3
作者：
Kingston, David G. I.;Snyder, James P.
通讯作者：
Snyder, James P.