TLR5 decoy receptor as a novel anti-amyloid therapeutic for Alzheimer's disease.
TLR5 decoy receptor as a novel anti-amyloid therapeutic for Alzheimer's disease.
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DOI：
10.1084/jem.20180484
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发表时间：
2018-09-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Golde TE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chakrabarty P;Li A;Ladd TB;Strickland MR;Koller EJ;Burgess JD;Funk CC;Cruz PE;Allen M;Yaroshenko M;Wang X;Younkin C;Reddy J;Lohrer B;Mehrke L;Moore BD;Liu X;Ceballos-Diaz C;Rosario AM;Medway C;Janus C;Li HD;Dickson DW;Giasson BI;Price ND;Younkin SG;Ertekin-Taner N;Golde TE
查克拉巴蒂等人。研究表明，人类 TLR5 胞外域通过与 Aβ 直接相互作用来减少淀粉样蛋白 β (Aβ) 斑块，证明了这种免疫诱饵受体策略作为阿尔茨海默病潜在生物疗法的可行性。人们对利用先天免疫来治疗阿尔茨海默病（AD）非常感兴趣。在这里，我们探讨了使用选定 TLR 胞外域的诱饵受体策略是否具有治疗 AD 的潜力。 AAV 介导的人 TLR5 胞外域 (sTLR5) 单独表达或与人 IgG4 Fc (sTLR5Fc) 融合可导致阿尔茨海默型 Aβ 病理小鼠模型中淀粉样蛋白 β (Aβ) 积累的强烈减弱。 sTLR5Fc 以高亲和力与寡聚和纤维状 Aβ 结合，与 Aβ 形成复合物，并阻断 Aβ 毒性。寡聚和纤维状 Aβ 调节鞭毛蛋白介导的人 TLR5 激活，但其本身并不激活 TLR5 信号传导。遗传分析表明，人类 TLR5 中罕见的蛋白质编码变异可能与 AD 风险降低有关。此外，转录组分析显示人类 AD 中 TLR 基因表达发生改变。总的来说，我们的数据表明，基于 TLR5 诱饵受体的生物制剂代表了一种新型且安全的 Aβ 选择性生物疗法。
Chakrabarty et al. show that human TLR5 ectodomain reduces amyloid β (Aβ) plaques by direct interaction with Aβ, demonstrating the feasibility of such immune decoy receptor strategies as potential biotherapies in Alzheimer’s disease. There is considerable interest in harnessing innate immunity to treat Alzheimer’s disease (AD). Here, we explore whether a decoy receptor strategy using the ectodomain of select TLRs has therapeutic potential in AD. AAV-mediated expression of human TLR5 ectodomain (sTLR5) alone or fused to human IgG4 Fc (sTLR5Fc) results in robust attenuation of amyloid β (Aβ) accumulation in a mouse model of Alzheimer-type Aβ pathology. sTLR5Fc binds to oligomeric and fibrillar Aβ with high affinity, forms complexes with Aβ, and blocks Aβ toxicity. Oligomeric and fibrillar Aβ modulates flagellin-mediated activation of human TLR5 but does not, by itself, activate TLR5 signaling. Genetic analysis shows that rare protein coding variants in human TLR5 may be associated with a reduced risk of AD. Further, transcriptome analysis shows altered TLR gene expression in human AD. Collectively, our data suggest that TLR5 decoy receptor–based biologics represent a novel and safe Aβ-selective class of biotherapy in AD.
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DOI：
10.1093/biostatistics/kxr054
发表时间：
2012-04
期刊：
Biostatistics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Hansen KD;Irizarry RA;Wu Z
通讯作者：
Wu Z
一种常见的主导TLR5停止密码子多态性废除了鞭毛蛋白信号传导，并与对军团疾病的易感性有关。
影响因子：
15.3
作者：
Hawn, TR;Verbon, A;Lettinga, KD;Zhao, LP;Li, SS;Laws, RJ;Skerrett, SJ;Beutler, B;Schroeder, L;Nachman, A;Ozinsky, A;Smith, KD;Aderem, A
通讯作者：
Aderem, A
DOI：
10.1186/alzrt124
发表时间：
2012-06-14
期刊：
Alzheimer's research & therapy
影响因子：
--
作者：
Hanna A;Iremonger K;Das P;Dickson D;Golde T;Janus C
通讯作者：
Janus C
影响因子：
64.8
作者：
Janus, C;Pearson, J;Westaway, D
通讯作者：
Westaway, D
影响因子：
4.3
作者：
Eddy JA;Hood L;Price ND;Geman D
通讯作者：
Geman D