∆Np63α inhibits Rac1 activation and cancer cell invasion through suppression of PREX1.
∆Np63α inhibits Rac1 activation and cancer cell invasion through suppression of PREX1.
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DOI：
10.1038/s41420-023-01789-0
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发表时间：
2024-01-08
影响因子：
7
通讯作者：
Kadakia, Madhavi P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aljagthmi, Amjad A.;Hira, Akshay;Zhang, Jin;Cooke, Mariana;Kazanietz, Marcelo G.;Kadakia, Madhavi P.
ΔNp63α是转录因子p53家族的成员，在维持复层上皮干细胞的增殖潜力方面发挥着关键作用。尽管 ΔNp63α 被认为是一种癌基因，并且在鳞状细胞癌中经常过度表达，但 ΔNp63α 表达的丧失与肿瘤细胞侵袭和转移的增加有关。我们最近发现了一个 ΔNp63α/miR-320a/PKCγ 信号轴，它通过抑制小 GTPase Rac1 的磷酸化来调节癌细胞侵袭，Rac1 是细胞运动的主开关，可在多种人类癌症中正向调节细胞侵袭。在这项研究中，我们发现了一种新机制，ΔNp63α 通过抑制 Rac 特异性鸟嘌呤交换因子 PREX1 的表达来负调节 Rac1 活性。多种鳞状细胞癌细胞系中的 ΔNp63α 敲低会导致 Rac1 激活增加，而 Rac1 抑制剂 NSC23766 治疗可消除这种激活。此外，ΔNp63α 负向调节 PREX1 转录物和蛋白质水平。使用 Rac-GEF 激活测定，我们还表明 ΔNp63α 降低了活性 PREX1 的水平。 ΔNp63α 对 PREX1-Rac1 信号轴的抑制导致细胞侵袭受损，从而建立了该联系的功能相关性。我们的结果阐明了 ΔNp63α 对癌细胞侵袭产生负面影响的新分子机制，并将 ΔNp63α/Rac1 轴确定为潜在的转移靶点。
ΔNp63α, a member of the p53 family of transcription factors, plays a critical role in maintaining the proliferative potential of stem cells in the stratified epithelium. Although ΔNp63α is considered an oncogene and is frequently overexpressed in squamous cell carcinoma, loss of ΔNp63α expression is associated with increased tumor cell invasion and metastasis. We recently identified a ΔNp63α/miR-320a/PKCγ signaling axis that regulates cancer cell invasion by inhibiting phosphorylation of the small GTPase Rac1, a master switch of cell motility that positively regulates cell invasion in multiple human cancers. In this study, we identified a novel mechanism by which ΔNp63α negatively regulates Rac1 activity, by inhibiting the expression of the Rac-specific Guanine Exchange Factor PREX1. ΔNp63α knockdown in multiple squamous cell carcinoma cell lines leads to increased Rac1 activation, which is abrogated by treatment with the Rac1 inhibitor NSC23766. Furthermore, ΔNp63α negatively regulates PREX1 transcript and protein levels. Using a Rac-GEF activation assay, we also showed that ΔNp63α reduces the levels of active PREX1. The inhibition of the PREX1-Rac1 signaling axis by ΔNp63α leads to impaired cell invasion, thus establishing the functional relevance of this link. Our results elucidated a novel molecular mechanism by which ΔNp63α negatively affects cancer cell invasion and identifies the ΔNp63α/Rac1 axis as a potential target for metastasis.
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