Direct inhibition of hypoxia-inducible transcription factor complex with designed dimeric epidithiodiketopiperazine.
Direct inhibition of hypoxia-inducible transcription factor complex with designed dimeric epidithiodiketopiperazine.
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DOI：
10.1021/ja807601b
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发表时间：
2009-12-23
影响因子：
15
通讯作者：
Olenyuk BZ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Block KM;Wang H;Szabó LZ;Polaske NW;Henchey LK;Dubey R;Kushal S;László CF;Makhoul J;Song Z;Meuillet EJ;Olenyuk BZ
通过设计的小分子选择性阻断缺氧诱导基因表达，在抑制肿瘤血管生成、转移和改变的能量代谢方面将被证明是有价值的。我们报道了针对p300/CBP共激活因子与转录因子HIF - 1α相互作用的二聚表二硫代二酮哌嗪（ETP）小分子转录拮抗剂的设计、合成及生物学评价。我们的结果表明，破坏这种相互作用会导致对癌症进展至关重要的缺氧诱导基因快速下调。观察到的效应是化合物特异性和剂量依赖性的。利用针对转录因子 - 共激活因子界面设计的小分子控制基因表达可能代表了一种抑制肿瘤生长的新方法。
Selective blockade of hypoxia-inducible gene expression by designed small molecules would prove valuable in suppressing tumor angiogenesis, metastasis and altered energy metabolism. We report the design, synthesis, and biological evaluation of dimeric epidithiodiketopiperazine (ETP) small molecule transcriptional antagonist targeting the interaction of the p300/CBP coactivator with the transcription factor HIF-1α. Our results indicate that disrupting this interaction results in rapid downregulation of hypoxia-inducible genes critical for cancer progression. The observed effects are compound-specific and dose-dependent. Controlling gene expression with designed small molecules targeting the transcription factor-coactivator interface may represent a new approach for arresting tumor growth.
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DOI：
10.1126/science.1170777
发表时间：
2009-04-10
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Kim J;Ashenhurst JA;Movassaghi M
通讯作者：
Movassaghi M
影响因子：
11.2
作者：
Liao, Debbie;Corle, Courtney;Johnson, Randall S.
通讯作者：
Johnson, Randall S.
影响因子：
64.8
作者：
Maxwell, PH;Wiesener, MS;Ratcliffe, PJ
通讯作者：
Ratcliffe, PJ
影响因子：
15
作者：
Doss, Raymond M.;Marques, Michael A.;Dervan, Peter B.
通讯作者：
Dervan, Peter B.
影响因子：
4.8
作者：
Newton, AL;Sharpe, BK;Crossley, M
通讯作者：
Crossley, M