BAX activation is initiated at a novel interaction site.
BAX activation is initiated at a novel interaction site.
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DOI：
10.1038/nature07396
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发表时间：
2008-10-23
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Walensky, Loren D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gavathiotis, Evripidis;Suzuki, Motoshi;Davis, Marguerite L.;Pitter, Kenneth;Bird, Gregory H.;Katz, Samuel G.;Tu, Ho-Chou;Kim, Hyungjin;Cheng, Emily H. -Y.;Tjandra, Nico;Walensky, Loren D.
BAX 是 BCL-2 家族的一种促凋亡蛋白，驻留在细胞质中，直到被多种应激刺激激活以诱导细胞死亡。 BCL-2 等抗凋亡蛋白可抵消 BAX 介导的细胞死亡。尽管已经为抗凋亡蛋白定义了赋予生存功能的相互作用位点，但尚未确定 BAX 的激活位点，导致其明确的触发机制未知。我们之前开发了 BCL-2 结构域的稳定 Alpha 螺旋 (SAHB)，可直接启动 BAX 介导的线粒体凋亡。在这里，我们通过 NMR 分析证明 BIM SAHB 与 BAX 结合的相互作用位点不同于抗凋亡蛋白的典型结合槽。 BIM SAHB-BAX 相互作用的特异性通过消除功能活性的点突变得到强调，证实 BAX 激活是在这个新的结构位置启动的。因此，我们现在已经定义了用于直接激活的 BAX 相互作用位点，为细胞凋亡的治疗调节建立了新的靶点。
BAX is a pro-apoptotic protein of the BCL-2 family stationed in the cytosol until activated by a diversity of stress stimuli to induce cell death. Anti-apoptotic proteins such as BCL-2 counteract BAX-mediated cell death. Although an interaction site that confers survival functionality has been defined for anti-apoptotic proteins, an activation site has not been identified for BAX, rendering its explicit trigger mechanism unknown. We previously developed Stabilized Alpha-Helix of BCL-2 domains (SAHBs) that directly initiate BAX-mediated mitochondrial apoptosis. Here we demonstrate by NMR analysis that BIM SAHB binds BAX at an interaction site that is distinct from the canonical binding groove characterized for anti-apoptotic proteins. The specificity of the BIM SAHB-BAX interaction is highlighted by point mutagenesis that abrogates functional activity, confirming that BAX activation is initiated at this novel structural location. Thus, we have now defined a BAX interaction site for direct activation, establishing a new target for therapeutic modulation of apoptosis.
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影响因子：
7.8
作者：
Goping, I S;Gross, A;Lavoie, J N;Nguyen, M;Jemmerson, R;Roth, K;Korsmeyer, S J;Shore, G C
通讯作者：
Shore, G C
影响因子：
11.4
作者：
Dlugosz, Paulina J.;Billen, Lieven P.;Andrews, David W.
通讯作者：
Andrews, David W.
DOI：
10.1073/pnas.94.8.3668
发表时间：
1997-04-15
影响因子：
11.1
作者：
Hsu, YT;Wolter, KG;Youle, RJ
通讯作者：
Youle, RJ
影响因子：
50.3
作者：
Certo, Michael;Moore, Victoria Del Gaizo;Letai, Anthony
通讯作者：
Letai, Anthony
影响因子：
16
作者：
Cheng, EHYA;Wei, MC;Korsmeyer, SJ
通讯作者：
Korsmeyer, SJ