Discovering hematopoietic mechanisms through genome-wide analysis of GATA factor chromatin occupancy.
Discovering hematopoietic mechanisms through genome-wide analysis of GATA factor chromatin occupancy.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.11.001
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发表时间：
2009-11-25
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Bresnick EH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fujiwara T;O'Geen H;Keles S;Blahnik K;Linnemann AK;Kang YA;Choi K;Farnham PJ;Bresnick EH
GATA因子与简单DNA基序(WGATAR)相互作用，调节包括造血在内的关键过程，但很少有WGATAR基序在基因组中占据。鉴于对这种限制的潜在机制以及GATA因子如何建立遗传网络的基本知识，我们使用CHIP-SEQ定义了GATA-1和GATA-2在红系细胞基因组中的占有率。再加上遗传互补分析和转录图谱，这些研究揭示了丰富的靶标集合，包含一个比WGATAR更复杂的特征结合基序。GATA因子占据了编码SCL/TAL1复合体多个成分的基因座，SCL/TAL1复合体是造血和白血病靶点的主要调节因子。机制分析为该复合体各组成部分之间的交叉调节和自动调节相互作用提供了证据，包括GATA-2诱导造血辅阻遏子ETO-2和ETO-2负自动调节回路。这些结果确立了染色质中GATA因子机制的基本原理，并说明了一个对控制造血相当重要的复杂网络。
GATA factors interact with simple DNA motifs (WGATAR) to regulate critical processes, including hematopoiesis, but very few WGATAR motifs are occupied in genomes. Given the rudimentary knowledge of mechanisms underlying this restriction, and how GATA factors establish genetic networks, we used ChIP-seq to define GATA-1 and GATA-2 occupancy genome-wide in erythroid cells. Coupled with genetic complementation analysis and transcriptional profiling, these studies revealed a rich collection of targets containing a characteristic binding motif of greater complexity than WGATAR. GATA factors occupied loci encoding multiple components of the Scl/TAL1 complex, a master regulator of hematopoiesis and leukemogenic target. Mechanistic analyses provided evidence for cross-regulatory and autoregulatory interactions among components of this complex, including GATA-2 induction of the hematopoietic corepressor ETO-2 and an ETO-2 negative autoregulatory loop. These results establish fundamental principles underlying GATA factor mechanisms in chromatin and illustrate a complex network of considerable importance for the control of hematopoiesis.
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