T cell engaging bispecific antibodies targeting CD33 IgV and IgC domains for the treatment of acute myeloid leukemia.
T cell engaging bispecific antibodies targeting CD33 IgV and IgC domains for the treatment of acute myeloid leukemia.
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DOI：
10.1136/jitc-2021-002509
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发表时间：
2021-05
影响因子：
10.9
通讯作者：
Cheung NV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hoseini SS;Vadlamudi M;Espinosa-Cotton M;Tran H;Feng Y;Guo HF;Xu H;Cheung I;Cheung NV
急性髓系白血病（AML）是最具挑战性的血液系统恶性肿瘤之一。尽管在治疗方面取得了进展，但大多数患者死于这种肿瘤。鉴于其在大多数AML细胞上的表达，CD 33是经证实的治疗靶点。几乎所有抗CD 33抗体都靶向CD 33细胞外结构域的膜远端免疫球蛋白V（IgV）结构域。在这份手稿中，我们提出了三个双特异性抗体（BsAb）的CD 33 IgV和近膜免疫球蛋白C（IgC）结构域的数据。我们使用体外结合和细胞毒性测定来显示这些BsAb对AML细胞系的作用。我们还使用免疫缺陷小鼠白血病细胞系和患者来源的异种移植物，以显示这些BsAb在体内的效果。在体外，IgV靶向BsAb具有更高的结合AML细胞系使用流式细胞术，并提供更有效的细胞毒性T细胞依赖性细胞毒性试验;重要的是，IgC结构域靶向优于IgV结构域靶向BsAb在髓和髓外白血病动物模型。这些数据支持该BsAb用于首次人体I期临床试验的进一步临床开发。
Acute myeloid leukemia (AML) remains one of the most challenging hematological malignancies. Despite progress in therapeutics, majority of patients succumb to this neoplasm. CD33 is a proven therapeutic target, given its expression on most AML cells. Almost all anti-CD33 antibodies target the membrane distal immunoglobulin V (IgV) domain of the CD33 extracellular domain. In this manuscript, we present data on three bispecific antibodies (BsAbs) against the CD33 IgV and membrane proximal immunoglobulin C (IgC) domains. We use in vitro binding and cytotoxicity assays to show the effect of these BsAbs on AML cell lines. We also use immunodeficient mice-bearing leukemias from cell lines and patient-derived xenografts to show the effect of these BsAbs in vivo. In vitro, the IgV-targeting BsAb had higher binding to AML cell lines using flow cytometry and delivered more potent cytotoxicity in T-cell-dependent cytotoxicity assays; importantly, the IgC domain-targeting outperformed the IgV domain-targeting BsAb in medullary and extramedullary leukemia animal models. These data support further clinical development of this BsAb for first-in-human phase I clinical trial.
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