Re-emerging Aspartic Protease Targets: Examining Cryptococcus neoformans Major Aspartyl Peptidase 1 as a Target for Antifungal Drug Discovery.
Re-emerging Aspartic Protease Targets: Examining Cryptococcus neoformans Major Aspartyl Peptidase 1 as a Target for Antifungal Drug Discovery.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.0c02177
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发表时间：
2021-05-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Konvalinka J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kryštůfek R;Šácha P;Starková J;Brynda J;Hradilek M;Tloušt'ová E;Grzymska J;Rut W;Boucher MJ;Drąg M;Majer P;Hájek M;Řezáčová P;Madhani HD;Craik CS;Konvalinka J
隐球菌病是一种侵袭性感染，占艾滋病相关死亡人数的15%。尽管如此，治疗隐球菌病仍然是一个重大的挑战，由于有效的抗真菌治疗和耐药性的出现。有趣的是，抗逆转录病毒治疗方案中的蛋白酶抑制剂成分在这些机会性感染中显示出一些临床益处。我们研究了主要的乙酰基肽酶1（May1），一种分泌的新型隐球菌蛋白酶，作为一个可能的目标，用于开发药物，对真菌和逆转录病毒的乙酰基蛋白酶。在这里，我们描述了May1的生化特性，提出了其高分辨率的X射线结构，并提供其底物特异性分析。通过对11，520种化合物的组合筛选，我们确定了May1和HIV蛋白酶的有效抑制剂。这种双特异性抑制剂在酵母培养物中表现出抗真菌活性，低细胞毒性和对宿主蛋白酶的低脱靶活性，因此可以作为进一步开发May1和HIV蛋白酶抑制剂的先导化合物。
Cryptococcosis is an invasive infection that accounts for 15% of AIDS-related fatalities. Still, treating cryptococcosis remains a significant challenge due to the poor availability of effective antifungal therapies and emergence of drug resistance. Interestingly, protease inhibitor components of antiretroviral therapy regimens have shown some clinical benefits in these opportunistic infections. We investigated Major aspartyl peptidase 1 (May1), a secreted Cryptococcus neoformans protease, as a possible target for the development of drugs that act against both fungal and retroviral aspartyl proteases. Here, we describe the biochemical characterization of May1, present its high-resolution X-ray structure, and provide its substrate specificity analysis. Through combinatorial screening of 11,520 compounds, we identified a potent inhibitor of May1 and HIV protease. This dual-specificity inhibitor exhibits antifungal activity in yeast culture, low cytotoxicity, and low off-target activity against host proteases and could thus serve as a lead compound for further development of May1 and HIV protease inhibitors.
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DOI：
10.1039/jr9310001456
发表时间：
1931-01-01
期刊：
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY
影响因子：
--
作者：
Britton, HTS;Robinson, RA
通讯作者：
Robinson, RA
影响因子：
4.9
作者：
ALTERI, E;BOLD, G;WOODSCOOK, K
通讯作者：
WOODSCOOK, K
DOI：
10.1111/j.1432-1033.1987.tb13600.x
发表时间：
1987-11-16
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
COOPER, J;FOUNDLING, S;SZELKE, M
通讯作者：
SZELKE, M
影响因子：
4.9
作者：
Callebaut, Christian;Stray, Kirsten;Cihlar, Tomas
通讯作者：
Cihlar, Tomas
DOI：
10.1073/pnas.86.24.9752
发表时间：
1989-12-01
影响因子：
11.1
作者：
DREYER, GB;METCALF, BW;MEEK, TD
通讯作者：
MEEK, TD