MPK-1/ERK pathway regulates DNA damage response during development through DAF-16/FOXO.
MPK-1/ERK pathway regulates DNA damage response during development through DAF-16/FOXO.
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DOI：
10.1093/nar/gky404
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发表时间：
2018-07-06
影响因子：
14.9
通讯作者：
Schumacher B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bianco JN;Schumacher B
紫外线（UV）诱导DNA扭曲损伤，可导致RNA聚合酶II（RNAP II）停滞，并通过转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）去除。在人类中，TC-NER基因CSA和CSB的突变导致Cockayne综合征患者严重的出生后发育缺陷。在秀丽隐杆线虫中，TC-NER基因csa-1和csb-1的突变导致UV处理后发育生长停滞。我们在线虫中进行了遗传抑制筛选，以鉴定可以抑制csb-1突变体中发育缺陷的突变。我们发现ERK 1/2 MAP激酶mpk-1的突变减轻了TC-NER突变体的发育迟缓，而RAS-MAPK通路的组成性激活加剧了DNA损伤诱导的生长停滞。我们发现MPK-1通过胰岛素/胰岛素样信号通路发挥作用，并调节FOXO转录因子β-16介导发育DNA损伤反应。
Ultraviolet (UV) induces distorting lesions to the DNA that can lead to stalling of the RNA polymerase II (RNAP II) and that are removed by transcription-coupled nucleotide excision repair (TC-NER). In humans, mutations in the TC-NER genes CSA and CSB lead to severe postnatal developmental defects in Cockayne syndrome patients. In Caenorhabditis elegans, mutations in the TC-NER genes csa-1 and csb-1, lead to developmental growth arrest upon UV treatment. We conducted a genetic suppressor screen in the nematode to identify mutations that could suppress the developmental defects in csb-1 mutants. We found that mutations in the ERK1/2 MAP kinase mpk-1 alleviate the developmental retardation in TC-NER mutants, while constitutive activation of the RAS-MAPK pathway exacerbates the DNA damage-induced growth arrest. We show that MPK-1 act via insulin/insulin-like signaling pathway and regulates the FOXO transcription factor DAF-16 to mediate the developmental DNA damage response.
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