Disulfide disruption reverses mucus dysfunction in allergic airway disease.
Disulfide disruption reverses mucus dysfunction in allergic airway disease.
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DOI：
10.1038/s41467-020-20499-0
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发表时间：
2021-01-11
影响因子：
16.6
通讯作者：
Evans CM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Morgan LE;Jaramillo AM;Shenoy SK;Raclawska D;Emezienna NA;Richardson VL;Hara N;Harder AQ;NeeDell JC;Hennessy CE;El-Batal HM;Magin CM;Grove Villalon DE;Duncan G;Hanes JS;Suk JS;Thornton DJ;Holguin F;Janssen WJ;Thelin WR;Evans CM
气道粘液对于肺防御是必不可少的，但哮喘中过多的粘液会阻碍气流，导致严重和潜在的致命后果。目前的哮喘治疗对粘液的影响很小，缺乏治疗选择源于对分子水平和体内粘液功能和功能障碍的理解不足。粘液的生物物理性质由通过二硫键共价结合的粘蛋白糖蛋白控制。一旦分泌，粘蛋白糖聚合物可以聚集，形成塞子，并阻止气流。在这里，我们表明，减少粘蛋白二硫键破坏人类哮喘患者的粘液，并逆转小鼠过敏性哮喘模型中粘液分泌过多的病理影响。在小鼠中，吸入性粘液溶解治疗使粘液网松弛，增强粘膜纤毛清除，并消除对支气管激发剂乙酰甲胆碱的气道高反应性（AHR）。AHR逆转与粘液堵塞减少直接相关。这些发现为开发治疗方法以抑制哮喘中粘液分泌过多的作用奠定了基础。在哮喘中，粘液堵塞是气流阻塞的重要原因，但广泛使用的支气管扩张剂和抗炎药物并没有针对性。在这里，作者表明，二硫键的还原，保持粘蛋白聚合物在一起逆转哮喘样阻塞小鼠。
Airway mucus is essential for lung defense, but excessive mucus in asthma obstructs airflow, leading to severe and potentially fatal outcomes. Current asthma treatments have minimal effects on mucus, and the lack of therapeutic options stems from a poor understanding of mucus function and dysfunction at a molecular level and in vivo. Biophysical properties of mucus are controlled by mucin glycoproteins that polymerize covalently via disulfide bonds. Once secreted, mucin glycopolymers can aggregate, form plugs, and block airflow. Here we show that reducing mucin disulfide bonds disrupts mucus in human asthmatics and reverses pathological effects of mucus hypersecretion in a mouse allergic asthma model. In mice, inhaled mucolytic treatment loosens mucus mesh, enhances mucociliary clearance, and abolishes airway hyperreactivity (AHR) to the bronchoprovocative agent methacholine. AHR reversal is directly related to reduced mucus plugging. These findings establish grounds for developing treatments to inhibit effects of mucus hypersecretion in asthma. In asthma, mucus plugging is an important cause of airflow obstruction, but it is not targeted by widely used bronchodilator and anti-inflammatory drugs. Here the authors show that reduction of disulfide bonds that hold mucin polymers together reverses asthma-like obstruction in mice.
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DOI：
10.1126/science.1223012
发表时间：
2012-08-24
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Button B;Cai LH;Ehre C;Kesimer M;Hill DB;Sheehan JK;Boucher RC;Rubinstein M
通讯作者：
Rubinstein M
DOI：
10.1056/nejmra0910061
发表时间：
2010-12-02
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Fahy JV;Dickey BF
通讯作者：
Dickey BF
影响因子：
8
作者：
Fischer, Anthony J.;Pino-Argumedo, Maria, I;Abou Alaiwa, Mahmoud H.
通讯作者：
Abou Alaiwa, Mahmoud H.
DOI：
10.1073/pnas.0705984104
发表时间：
2007-10-09
影响因子：
11.1
作者：
Lang, Tiange;Hansson, Gunnar C.;Samuelsson, Tore
通讯作者：
Samuelsson, Tore
DOI：
10.1164/ajrccm/143.5_pt_1.993
发表时间：
1991-05-01
期刊：
AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE
影响因子：
--
作者：
MESSINA, MS;ORIORDAN, TG;SMALDONE, GC
通讯作者：
SMALDONE, GC