Lysosomal dysfunction impairs mitochondrial quality control and is associated with neurodegeneration in TBCK encephaloneuronopathy.
Lysosomal dysfunction impairs mitochondrial quality control and is associated with neurodegeneration in TBCK encephaloneuronopathy.
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DOI：
10.1093/braincomms/fcab215
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发表时间：
2021
影响因子：
4.8
通讯作者：
Ortiz-González XR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tintos-Hernández JA;Santana A;Keller KN;Ortiz-González XR
TBCK 基因的双等位基因变异会导致智力障碍，并具有显着的临床变异性，从静态性脑病到进行性神经变性（TBCK-脑神经病）。不同疾病外显率背后的生物学因素仍然未知。由于之前的研究表明存在异常的自噬，因此我们测试了来自表现出不同临床严重程度的患者的 TBCK−/− 成纤维细胞中线粒体自噬和线粒体功能是否发生改变。我们的数据显示线粒体吞噬体显着积累，线粒体呼吸能力和线粒体 DNA 含量降低，表明线粒体质量控制受损。此外，线粒体功能障碍的程度与神经退行性临床病程相关。由于线粒体自噬最终取决于溶酶体降解，因此我们还检查了溶酶体功能。我们的数据表明，TBCK−/− 成纤维细胞中的溶酶体蛋白水解功能显着降低。此外，酸化溶酶体纳米颗粒可以挽救成纤维细胞中的线粒体呼吸缺陷，这表明继发于溶酶体功能障碍的线粒体质量控制受损。我们的数据深入了解 TBCK 脑神经病的疾病机制以及线粒体功能作为原发性线粒体疾病之外的生物标志物的潜在相关性。它还支持溶酶体酸化策略对于影响线粒体质量控制的溶酶体降解受损疾病的益处。奥尔蒂斯-冈萨雷斯等人。描述了在一种与 TBCK 突变相关的罕见儿童神经退行性疾病中，溶酶体功能障碍会损害线粒体质量控制，导致严重的线粒体功能障碍。线粒体功能障碍可以预测神经退行性表型的严重程度，并且可以通过溶酶体酸化策略来挽救，从而开辟新的潜在治疗策略。
Biallelic variants in the TBCK gene cause intellectual disability with remarkable clinical variability, ranging from static encephalopathy to progressive neurodegeneration (TBCK-Encephaloneuronopathy). The biological factors underlying variable disease penetrance remain unknown. Since previous studies had suggested aberrant autophagy, we tested whether mitophagy and mitochondrial function are altered in TBCK−/− fibroblasts derived from patients exhibiting variable clinical severity. Our data show significant accumulation of mitophagosomes, reduced mitochondrial respiratory capacity and mitochondrial DNA content, suggesting impaired mitochondrial quality control. Furthermore, the degree of mitochondrial dysfunction correlates with a neurodegenerative clinical course. Since mitophagy ultimately depends on lysosomal degradation, we also examined lysosomal function. Our data show that lysosomal proteolytic function is significantly reduced in TBCK−/− fibroblasts. Moreover, acidifying lysosomal nanoparticles rescue the mitochondrial respiratory defects in fibroblasts, suggesting impaired mitochondrial quality control secondary to lysosomal dysfunction. Our data provide insight into the disease mechanisms of TBCK Encephaloneuronopathy and the potential relevance of mitochondrial function as a biomarker beyond primary mitochondrial disorders. It also supports the benefit of lysosomal acidification strategies for disorders of impaired lysosomal degradation affecting mitochondrial quality control. Ortiz-Gonzalez et al. describe that in a rare paediatric neurodegenerative disorder associated with mutations in TBCK, lysosomal dysfunction impairs mitochondrial quality control, leading to significant mitochondrial dysfunction. Mitochondrial dysfunction predicts the severity of the neurodegenerative phenotype and can be rescued with lysosomal acidification strategies, opening new potential therapeutic strategies.
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