The active DNA-PK holoenzyme occupies a tensed state in a staggered synaptic complex.
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DOI：
10.1016/j.str.2020.12.006
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发表时间：
2021-05-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Schriemer DC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hepburn M;Saltzberg DJ;Lee L;Fang S;Atkinson C;Strynadka NCJ;Sali A;Lees-Miller SP;Schriemer DC
在DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)中，DNA末端被DNA-PK结合和保护，DNA-PK跨断裂突触连接断裂的末端并启动修复。关于突触复合体的性质和控制向修复过渡的机制，目前尚不清楚。我们报道了突触复合体的整合结构，精度为13.5ä，揭示了对称的头到头的排列，DNA末端有很大的偏移量，以及一个广泛的末端保护机制，涉及一个以前未描述的塞状域。氢/氢交换质谱仪确定了连接DNA末端结合和激活域的变构通路，使DNA-PK处于激活态的紧张状态。我们提出了一个从末端保护到修复的转换模型，其中突触复合体支持末端和支架组装的分级处理，需要置换催化亚基和通过激酶活性释放张力。
In the non-homologous end joining (NHEJ) of a DNA double strand break, DNA ends are bound and protected by DNA-PK, which synapses across the break to tether the broken ends and initiate repair. There is little clarity surrounding the nature of the synaptic complex and the mechanism governing the transition to repair. We report an integrative structure of the synaptic complex at a precision of 13.5Å, revealing a symmetric head-to-head arrangement with a large offset in the DNA ends and an extensive end-protection mechanism involving a previously uncharacterized plug domain. Hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry identifies an allosteric pathway connecting DNA end-binding with the kinase domain that places DNA-PK under tension in the kinase-active state. We present a model for the transition from end-protection to repair, where the synaptic complex supports hierarchical processing of the ends and scaffold assembly, requiring displacement of the catalytic subunit and tension release through kinase activity.
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