Seipin oligomers can interact directly with AGPAT2 and lipin 1, physically scaffolding critical regulators of adipogenesis.
Seipin oligomers can interact directly with AGPAT2 and lipin 1, physically scaffolding critical regulators of adipogenesis.
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DOI：
10.1016/j.molmet.2014.12.013
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发表时间：
2015-03
影响因子：
8.1
通讯作者：
Rochford JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Talukder MM;Sim MF;O'Rahilly S;Edwardson JM;Rochford JJ
编码 seipin 或 1-酰基甘油-3-磷酸 O-酰基转移酶 2 (AGPAT2) 的基因遭到破坏会导致人类严重的先天性全身性脂肪营养不良 (CGL)。然而，seipin 在脂肪生成中的功能仍不清楚。我们最近证明，seipin 可以结合关键的脂肪生成磷脂酸 (PA) 磷酸酶 lipin 1，并且 seipin 形成稳定的十二聚体。由于 AGPAT2 生成 PA（脂质 1 的底物），我们研究了 seipin 是否可能结合该脂质生物合成途径的两种酶，这是脂肪生成发生所必需的。我们采用免疫共沉淀和免疫荧光方法来确定 seipin 是否可以与 AGPAT2 相互作用以及这对发育中的脂肪细胞的影响。原子力显微镜用于确定这些相互作用是否涉及蛋白质的直接缔合，并确定这些复合物的分子结构。我们的数据表明，seipin 在脂肪生成过程中可以结合 AGPAT2，并且在脂肪生成过程中稳定这种相互作用可以增加 PPARγ 的核积累。 AGPAT2 和 lipin 1 都可以直接与 seipin 十二聚体结合，并且单个 seipin 复合物可以同时以确定的方向结合 AGPAT2 和 lipin。我们的研究首次提供了 seipin 和 AGPAT2 之间的直接分子联系，这两种蛋白质的破坏会导致 CGL。此外，它提供了 seipin 与另一种蛋白质之间相互作用的第一个例子，该相互作用因果影响脂肪生成的一个关键方面。我们的数据表明，seipin 在脂肪生成中的关键作用可能涉及其在多蛋白复合物中并置该过程的重要调节因子的能力。
Disruption of the genes encoding either seipin or 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2 (AGPAT2) causes severe congenital generalized lipodystrophy (CGL) in humans. However, the function of seipin in adipogenesis remains poorly defined. We demonstrated recently that seipin can bind the key adipogenic phosphatidic acid (PA) phosphatase lipin 1 and that seipin forms stable dodecamers. As AGPAT2 generates PA, the substrate for lipin 1, we investigated whether seipin might bind both enzymes of this lipid biosynthetic pathway, which is required for adipogenesis to occur. We employed co-immunoprecipitation and immunofluorescence methods to determine whether seipin can interact with AGPAT2 and the consequences of this in developing adipocytes. Atomic force microscopy was used to determine whether these interactions involved direct association of the proteins and to define the molecular architecture of these complexes. Our data reveal that seipin can bind AGPAT2 during adipogenesis and that stabilizing this interaction during adipogenesis can increase the nuclear accumulation of PPARγ. Both AGPAT2 and lipin 1 can directly associate with seipin dodecamers, and a single seipin complex can simultaneously bind both AGPAT2 and lipin with a defined orientation. Our study provides the first direct molecular link between seipin and AGPAT2, two proteins whose disruption causes CGL. Moreover, it provides the first example of an interaction between seipin and another protein that causally influences a key aspect of adipogenesis. Together our data suggest that the critical role of seipin in adipogenesis may involve its capacity to juxtapose important regulators of this process in a multi-protein complex.
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