Piwil1 Regulates Glioma Stem Cell Maintenance and Glioblastoma Progression.
Piwil1 Regulates Glioma Stem Cell Maintenance and Glioblastoma Progression.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2020.108522
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发表时间：
2021-01-05
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Yu JS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang H;Yu X;Han X;Hao J;Zhao J;Bebek G;Bao S;Prayson RA;Khalil AM;Jankowsky E;Yu JS
Piwi蛋白是Argonaute蛋白的一个亚家族，在真核生物中维持生殖细胞。然而，它们的人类同源物在癌症干细胞中的作用，以及更广泛地在癌症中的作用，知之甚少。在这里，我们报告了Piwi样家族成员在胶质母细胞瘤（GBM）中过表达，其中Piwil 1（Hiwi）最常过表达（88%）。Piwil 1富集于胶质瘤干细胞样细胞（GSC）中以维持自我更新。GSC中Piwil 1的沉默导致基因表达的全局变化，从而导致细胞周期停滞、衰老或凋亡。Piwil 1敲低增加转录辅助调节因子BTG 2和E3-泛素连接酶FBXW 7的表达，导致c-Myc表达减少，以及干细胞因子Olig 2和Nestin表达丧失。Piwil 1调节BTG 2、FBXW 7和CDKN 1B的mRNA稳定性。在GBM的动物模型中，Piwil 1敲低抑制肿瘤生长并促进小鼠存活。这些发现支持Piwil 1在GSC维持和胶质母细胞瘤进展中的作用。Huang等发现Piwil 1蛋白在胶质母细胞瘤和胶质瘤干细胞（GSC）中过表达。Piwil 1通过调节基因表达维持GSC的自我更新和存活。靶向Piwil 1延长了胶质母细胞瘤小鼠模型的生存期。Piwil 1代表了治疗上的弱点。
Piwi proteins are a subfamily of Argonaute proteins that maintain germ cells in eukaryotes. However, the role of their human homologs in cancer stem cells, and more broadly in cancer, is poorly understood. Here, we report that Piwi-like family members are overexpressed in glioblastoma (GBM), with Piwil1 (Hiwi) most frequently overexpressed (88%). Piwil1 is enriched in glioma stem-like cells (GSCs) to maintain self-renewal. Silencing Piwil1 in GSCs leads to global changes in gene expression resulting in cell-cycle arrest, senescence, or apoptosis. Piwil1 knockdown increases expression of the transcriptional co-regulator BTG2 and the E3-ubiquitin ligase FBXW7, leading to reduced c-Myc expression, as well as loss of expression of stem cell factors Olig2 and Nestin. Piwil1 regulates mRNA stability of BTG2, FBXW7, and CDKN1B. In animal models of GBM, Piwil1 knockdown suppresses tumor growth and promotes mouse survival. These findings support a role of Piwil1 in GSC maintenance and glioblastoma progression. Huang et al. find that Piwil1 protein is overexpressed in glioblastoma and glioma stem cells (GSCs). Piwil1 maintains GSC self-renewal and survival by regulating gene expression. Targeting Piwil1 extends survival in mouse models of glioblastoma. Piwil1 represents a therapeutic vulnerability.
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