Discovery of New Anti-Schistosomal Hits by Integration of QSAR-Based Virtual Screening and High Content Screening.
Discovery of New Anti-Schistosomal Hits by Integration of QSAR-Based Virtual Screening and High Content Screening.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.5b02038
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发表时间：
2016-08-11
影响因子：
7.3
通讯作者：
Andrade CH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Neves BJ;Dantas RF;Senger MR;Melo-Filho CC;Valente WC;de Almeida AC;Rezende-Neto JM;Lima EF;Paveley R;Furnham N;Muratov E;Kamentsky L;Carpenter AE;Braga RC;Silva-Junior FP;Andrade CH
血吸虫病是一种使人衰弱的被忽视的热带疾病，由血吸虫属的扁形虫引起。这种治疗依赖于一种单一的药物，吡喹酮（PZQ），这使得发现新的化合物迫在眉睫。本研究将基于QSAR的曼氏血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶（SmTGR）抑制剂的虚拟筛选（VS）和高含量筛选（HCS）相结合，旨在发现新的抗曼氏血吸虫药物。最初，使用经济合作与发展组织（OECD）指南开发并验证了抑制SmTGR的二元QSAR模型。使用这些模型，我们基于测定板的图像分析，优先考虑29种化合物用于在两个HCS平台中进一步测试。其中，2-[2-（3-甲基-4-硝基-5-异恶唑基）乙烯基]吡啶和2-（苄基磺酰基）-1，3-苯并噻唑，这两种代表新化学支架的化合物在低微摩尔浓度下具有抗童虫和蠕虫的活性，因此代表了用于进一步命中-先导优化的有希望的抗童虫体命中。
Schistosomiasis is a debilitating neglected tropical disease, caused by flatworms of Schistosoma genus. The treatment relies on a single drug, praziquantel (PZQ), making the discovery of new compounds extremely urgent. In this work, we integrated QSAR-based virtual screening (VS) of Schistosoma mansoni thioredoxin glutathione reductase (SmTGR) inhibitors and high content screening (HCS) aiming to discover new antischistosomal agents. Initially, binary QSAR models for inhibition of SmTGR were developed and validated using the Organization for Economic Co-operation and Development (OECD) guidance. Using these models, we prioritized 29 compounds for further testing in two HCS platforms based on image analysis of assay plates. Among them, 2-[2-(3-methyl-4-nitro-5-isoxazolyl)vinyl]pyridine and 2-(benzylsulfonyl)-1,3-benzothiazole, two compounds representing new chemical scaffolds have activity against schistosomula and adult worms at low micromolar concentrations and therefore represent promising antischistosomal hits for further hit-to-lead optimization.
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影响因子：
3.6
作者：
Braga RC;Alves VM;Silva MF;Muratov E;Fourches D;Lião LM;Tropsha A;Andrade CH
通讯作者：
Andrade CH
影响因子：
2.4
作者：
Barker, M;Rayens, W
通讯作者：
Rayens, W
影响因子：
4.8
作者：
Bonilla, Mariana;Denicola, Ana;Salinas, Gustavo
通讯作者：
Salinas, Gustavo
影响因子：
3.8
作者：
Alves VM;Muratov E;Fourches D;Strickland J;Kleinstreuer N;Andrade CH;Tropsha A
通讯作者：
Tropsha A
DOI：
10.1016/0263-7855(84)80060-0
发表时间：
1984-01-01
期刊：
JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS
影响因子：
--
作者：
ANDERSON, S
通讯作者：
ANDERSON, S