Discovery of a Covalent Kinase Inhibitor from a DNA-Encoded Small-Molecule Library × Protein Library Selection.
Discovery of a Covalent Kinase Inhibitor from a DNA-Encoded Small-Molecule Library × Protein Library Selection.
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从DNA编码的小分子库×蛋白质库选择中发现共价激酶抑制剂。
DOI：
10.1021/jacs.7b04880
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发表时间：
2017-08-02
影响因子：
15
通讯作者：
Liu DR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chan AI;McGregor LM;Jain T;Liu DR
我们之前报道过使用未纯化蛋白质 (IDUP) 进行相互作用测定，这是一种从细胞裂解物中 DNA 连接小分子和未纯化蛋白质靶标混合物中选择性扩增编码配体：靶标对的 DNA 序列的方法。在这项研究中，我们将 IDUP 应用于 DNA 编码的生物活性化合物和 DNA 标记的人类激酶文库，以在单个溶液相文库 × 文库实验中从 32 096 种可能的组合中识别配体：蛋白质结合伴侣。结果概括了已知的小分子：蛋白质相互作用，并且还揭示了依他尼酸是 MAP2K6 激酶的新型配体和抑制剂。 Ethacrynic Acid 部分通过非保守半胱氨酸残基的烷基化来抑制 MAP2K6。这项工作验证了 IDUP 发现生物医学相关蛋白质配体的能力。
We previously reported interaction determination using unpurified proteins (IDUP), a method to selectively amplify DNA sequences encoding ligand:target pairs from a mixture of DNA-linked small molecules and unpurified protein targets in cell lysates. In this study, we applied IDUP to libraries of DNA-encoded bioactive compounds and DNA-tagged human kinases to identify ligand:protein binding partners out of 32 096 possible combinations in a single solution-phase library × library experiment. The results recapitulated known small molecule:protein interactions and also revealed that ethacrynic acid is a novel ligand and inhibitor of MAP2K6 kinase. Ethacrynic acid inhibits MAP2K6 in part through alkylation of a nonconserved cysteine residue. This work validates the ability of IDUP to discover ligands for proteins of biomedical relevance.
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