Chemoselective small molecules that covalently modify one lysine in a non-enzyme protein in plasma.
Chemoselective small molecules that covalently modify one lysine in a non-enzyme protein in plasma.
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DOI：
10.1038/nchembio.281
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发表时间：
2010-02
影响因子：
14.8
通讯作者：
Kelly JW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi S;Connelly S;Reixach N;Wilson IA;Kelly JW
在复杂的生物流体（如血液）中，一个小分子可以选择性地与非酶蛋白结合，然后与非酶蛋白发生化学选择性反应，这可能有许多实际应用。在此，我们报道了一个设计的二苯乙烯家族，选择性和共价修饰突出的血浆蛋白转甲状腺素，优于4000多种其他人类血浆蛋白。它们只与转甲状腺素中8个Lys ε-氨基中的一个发生化学选择性反应。晶体结构证实了二苯乙烯亚结构的预期结合取向和预期的共轭酰胺键。这些共价转甲状腺素动力学稳定剂与非共价稳定剂相比，表现出更好的淀粉样蛋白抑制能力，并防止与淀粉样蛋白形成相关的细胞毒性。虽然有一些前药，在代谢激活后，与使特定非酶失活的赖氨酸残基反应，但我们不知道设计的小分子在复杂的生物流体中与特定非酶中的赖氨酸ε-胺反应。
A small molecule that could bind selectively to and then react chemoselectively with a non-enzyme protein in a complex biological fluid, such as blood, could have numerous practical applications. Herein, we report a family of designed stilbenes that selectively and covalently modify the prominent plasma protein transthyretin in preference to more than 4000 other human plasma proteins. They react chemoselectively with only one of eight Lys ε-amino groups within transthyretin. The crystal structure confirms the expected binding orientation of the stilbene substructure and the anticipated conjugating amide bond. These covalent transthyretin kinetic stabilizers exhibit superior amyloid inhibition potency, compared to their non-covalent counterparts, and prevent cytotoxicity associated with amyloidogenesis. While there are a few prodrugs that, upon metabolic activation, react with a Cys residue inactivating a specific non-enzyme, we are unaware of designed small molecules that react with one Lys ε-amine within a specific non-enzyme in a complex biological fluid.
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