Resistance to TGFβ suppression and improved anti-tumor responses in CD8(+) T cells lacking PTPN22.
Resistance to TGFβ suppression and improved anti-tumor responses in CD8(+) T cells lacking PTPN22.
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DOI：
10.1038/s41467-017-01427-1
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发表时间：
2017-11-07
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zamoyska R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brownlie RJ;Garcia C;Ravasz M;Zehn D;Salmond RJ;Zamoyska R
转化生长因子β（TGFβ）在维持自身耐受性和抑制T细胞反应性中是重要的。我们发现，缺乏酪氨酸磷酸酶Ptpn 22（自身免疫性疾病的主要易感基因）的CD 8 + T细胞对TGFβ的抑制作用具有抗性。对TGFβ抑制的抵抗，虽然在自身免疫中是不利的，但有助于Ptpn 22 −/− T细胞在清除分泌TGFβ的已建立肿瘤方面具有内在的上级优势。从机制上讲，Ptpn 22的缺失增加了T细胞产生IL-2的能力，这克服了TGFβ介导的抑制。这些数据表明，改善抗肿瘤过继性细胞治疗的可行策略可能是设计具有被鉴定为自身免疫风险因素的突变的肿瘤限制性T细胞。肿瘤微环境中的TGFβ分泌抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。在这里，作者表明，易患自身免疫性疾病的突变赋予T细胞对TGFβ抑制作用的抗性，并可用于设计TGFβ分泌肿瘤的免疫疗法。
Transforming growth factor β (TGFβ) is important in maintaining self-tolerance and inhibits T cell reactivity. We show that CD8+ T cells that lack the tyrosine phosphatase Ptpn22, a major predisposing gene for autoimmune disease, are resistant to the suppressive effects of TGFβ. Resistance to TGFβ suppression, while disadvantageous in autoimmunity, helps Ptpn22 −/− T cells to be intrinsically superior at clearing established tumors that secrete TGFβ. Mechanistically, loss of Ptpn22 increases the capacity of T cells to produce IL-2, which overcomes TGFβ-mediated suppression. These data suggest that a viable strategy to improve anti-tumor adoptive cell therapy may be to engineer tumor-restricted T cells with mutations identified as risk factors for autoimmunity. TGFβ secretion in the tumor microenvironment inhibits T cell-mediated anti-tumor immune responses. Here the authors show that a mutation predisposing to autoimmune diseases confers T cells resistance to TGFβ inhibitory action and could be exploited to engineer immunotherapies for TGFβ secreting tumors.
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DOI：
10.1084/jem.191.2.335
发表时间：
2000-01-17
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Daniels MA;Jameson SC
通讯作者：
Jameson SC
影响因子：
32.4
作者：
Marie, Julien C.;Liggitt, Denny;Rudensky, Alexander Y.
通讯作者：
Rudensky, Alexander Y.
影响因子：
64.8
作者：
Daniels, Mark A.;Teixeiro, Emma;Palmer, Ed
通讯作者：
Palmer, Ed
影响因子：
4.4
作者：
McKarns, SC;Schwartz, RH
通讯作者：
Schwartz, RH
影响因子：
32.4
作者：
Li, Ming O.;Wan, Yisong Y.;Flavell, Richard A.
通讯作者：
Flavell, Richard A.