Progression of the pluripotent epiblast depends upon the NMD factor UPF2.
Progression of the pluripotent epiblast depends upon the NMD factor UPF2.
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DOI：
10.1242/dev.200764
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发表时间：
2022-11-01
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无义介导的 RNA 降解 (NMD) 是一种高度保守的 RNA 周转途径，可降解特定环境中含有框内终止密码子的 RNA。 NMD 因子的缺失会导致整个系统发育规模的生物体胚胎致死，但其机制仍不清楚。在这里，我们报告说，核心 NMD 因子 UPF2 是小鼠体内内细胞团内外胚层细胞扩张所必需的。我们鉴定了小鼠囊胚中的 NMD 靶 mRNA（包括规范的 mRNA 和替代加工的 mRNA），包括那些编码细胞周期停滞和凋亡因子的 mRNA，这提高了 NMD 对于胚胎细胞增殖和存活至关重要的可能性。作为支持，Upf2无效囊胚的内细胞团随着生长而迅速退化，并且不具备体外衍生胚胎干细胞的能力。此外，我们发现了 NMD 因子和 mRNA 靶标的一致时间和谱系特异性调节，表明 NMD 大小在植入周围发育过程中发生了变化。总之，我们的结果揭示了早期胚胎中 NMD 途径的发育和分子功能。 RNA 衰变因子 UPF2 驱动小鼠内细胞团的发育进程，其缺失会导致外胚层细胞缺乏和植入周围胚胎致死。
Nonsense-mediated RNA decay (NMD) is a highly conserved RNA turnover pathway that degrades RNAs harboring in-frame stop codons in specific contexts. Loss of NMD factors leads to embryonic lethality in organisms spanning the phylogenetic scale, but the mechanism remains unknown. Here, we report that the core NMD factor, UPF2, is required for expansion of epiblast cells within the inner cell mass of mice in vivo. We identify NMD target mRNAs in mouse blastocysts – both canonical and alternatively processed mRNAs – including those encoding cell cycle arrest and apoptosis factors, raising the possibility that NMD is essential for embryonic cell proliferation and survival. In support, the inner cell mass of Upf2-null blastocysts rapidly regresses with outgrowth and is incompetent for embryonic stem cell derivation in vitro. In addition, we uncovered concordant temporal- and lineage-specific regulation of NMD factors and mRNA targets, indicative of a shift in NMD magnitude during peri-implantation development. Together, our results reveal developmental and molecular functions of the NMD pathway in the early embryo. The RNA decay factor, UPF2, drives developmental progression of the mouse inner cell mass, with its loss leading to a deficit of epiblast cells and peri-implantation embryo lethality.
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