An NMR-based scoring function improves the accuracy of binding pose predictions by docking by two orders of magnitude
An NMR-based scoring function improves the accuracy of binding pose predictions by docking by two orders of magnitude
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基于 NMR 的评分函数通过对接将结合姿势预测的准确性提高了两个数量级
DOI：
10.1007/s10858-011-9590-5
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发表时间：
2012
影响因子：
2.7
通讯作者：
T. Carlomagno
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
J. Orts;S. Bartoschek;C. Griesinger;P. Monecke;T. Carlomagno
当蛋白质/配体复合物的原子分辨率结构信息可用时，通过基于结构的药物设计，低亲和力配体可以有效地优化成高亲和力药物先导物。在这项工作中，我们表明，使用几个，容易获得的，实验的限制提高了两个数量级的对接实验的准确性。实验数据在核磁共振谱中测量，并且由两个竞争性结合配体之间的蛋白质介导的NOE组成。该方法可以广泛应用，因为在低浓度的非标记受体存在下，很容易获得低亲和力配体的数据。实验配体间NOE有效地用于过滤和排序复杂的模型结构，已经预先选定的对接协议。这种方法大大降低了对接实验中所选模型的简并性和不准确性，相对于用于表示游离受体的结构模型的不准确性是稳健的，并且适合于高通量对接活动。
Low-affinity ligands can be efficiently optimized into high-affinity drug leads by structure based drug design when atomic-resolution structural information on the protein/ligand complexes is available. In this work we show that the use of a few, easily obtainable, experimental restraints improves the accuracy of the docking experiments by two orders of magnitude. The experimental data are measured in nuclear magnetic resonance spectra and consist of protein-mediated NOEs between two competitively binding ligands. The methodology can be widely applied as the data are readily obtained for low-affinity ligands in the presence of non-labelled receptor at low concentration. The experimental inter-ligand NOEs are efficiently used to filter and rank complex model structures that have been pre-selected by docking protocols. This approach dramatically reduces the degeneracy and inaccuracy of the chosen model in docking experiments, is robust with respect to inaccuracy of the structural model used to represent the free receptor and is suitable for high-throughput docking campaigns.
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