Impact of immunopathology on the antituberculous activity of pyrazinamide.
Impact of immunopathology on the antituberculous activity of pyrazinamide.
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DOI：
10.1084/jem.20180518
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发表时间：
2018-08-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Dartois V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Blanc L;Sarathy JP;Alvarez Cabrera N;O'Brien P;Dias-Freedman I;Mina M;Sacchettini J;Savic RM;Gengenbacher M;Podell BK;Prideaux B;Ioerger T;Dick T;Dartois V
本研究对兔结核模型的疾病进展进行了全面的以病变为中心的分析，显示出与人类和非人灵长类动物相似的免疫病理和病变异质性。在这个模型中，吡嗪酰胺灭菌坏死病灶，那里有持续存在的细菌种群。在20世纪70年代，将吡嗪酰胺（PZA）纳入结核病（TB）患者的前2个月的药物治疗方案中，显著缩短了治疗时间。然而，到目前为止，PZA对疗效的独特贡献的机制仍然存在争议，动物疗效数据因物种而异。为了了解PZA如何杀死存在于关键肺病变区室的细菌群，我们首先对活动性结核病的兔子模型进行了表征，显示出病变类型和命运与非人灵长类动物模型惊人的相似性，这些模型被认为是人类结核病的最合适替代物。接下来，我们将该模型与以病变为中心的分子和细菌学读数一起应用，以证明PZA对居住在难以消毒的坏死病变中的结核分枝杆菌具有有效的活性。我们的数据还表明，PZA作用缓慢，这表明PZA用药超过头2个月可能会加速治愈。总之，我们提供了PZA缩短治疗效果的药效学解释，并提供了在病变水平上剖析免疫反应与药物的贡献的新工具。
This study presents a comprehensive lesion-centric analysis of disease progression in the rabbit model of tuberculosis, showing immunopathology and lesion heterogeneity similar to human and nonhuman primates. In this model, pyrazinamide sterilizes necrotic lesions, where persistent bacterial populations reside. In the 1970s, inclusion of pyrazinamide (PZA) in the drug regimen of tuberculosis (TB) patients for the first 2 mo achieved a drastic reduction of therapy duration. Until now, however, the mechanisms underlying PZA’s unique contribution to efficacy have remained controversial, and animal efficacy data vary across species. To understand how PZA kills bacterial populations present in critical lung lesion compartments, we first characterized a rabbit model of active TB, showing striking similarities in lesion types and fates to nonhuman primate models deemed the most appropriate surrogates of human TB. We next employed this model with lesion-centric molecular and bacteriology readouts to demonstrate that PZA exhibits potent activity against Mycobacterium tuberculosis residing in difficult-to-sterilize necrotic lesions. Our data also indicate that PZA is slow acting, suggesting that PZA administration beyond the first 2 mo may accelerate the cure. In conclusion, we provide a pharmacodynamic explanation for PZA’s treatment-shortening effect and deliver new tools to dissect the contribution of immune response versus drug at the lesion level.
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Bedaquiline和吡嗪酰胺治疗反应受肺病变异质性的影响，感染了C3HEB/FEJ小鼠。
影响因子：
5.3
作者：
Irwin SM;Prideaux B;Lyon ER;Zimmerman MD;Brooks EJ;Schrupp CA;Chen C;Reichlen MJ;Asay BC;Voskuil MI;Nuermberger EL;Andries K;Lyons MA;Dartois V;Lenaerts AJ
通讯作者：
Lenaerts AJ
影响因子：
5.3
作者：
Gopal P;Nartey W;Ragunathan P;Sarathy J;Kaya F;Yee M;Setzer C;Manimekalai MSS;Dartois V;Grüber G;Dick T
通讯作者：
Dick T
DOI：
10.1164/rccm.200210-1125oc
发表时间：
2003-05-15
影响因子：
24.7
作者：
Jindani, A;Doré, CJ;Mitchison, DA
通讯作者：
Mitchison, DA
DOI：
10.1164/rccm.200605-637oc
发表时间：
2006-11-15
影响因子：
24.7
作者：
Chang, Kwok C.;Leung, Chi C.;Tam, Cheuk M.
通讯作者：
Tam, Cheuk M.
影响因子：
17.1
作者：
Coleman MT;Chen RY;Lee M;Lin PL;Dodd LE;Maiello P;Via LE;Kim Y;Marriner G;Dartois V;Scanga C;Janssen C;Wang J;Klein E;Cho SN;Barry CE 3rd;Flynn JL
通讯作者：
Flynn JL