Alzheimer's Aβ assembly binds sodium pump and blocks endothelial NOS activity via ROS-PKC pathway in brain vascular endothelial cells.
Alzheimer's Aβ assembly binds sodium pump and blocks endothelial NOS activity via ROS-PKC pathway in brain vascular endothelial cells.
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阿尔茨海默病Aβ组装体通过ROS-PKC途径结合钠泵并阻断脑血管内皮细胞中内皮NOS活性。
DOI：
10.1016/j.isci.2021.102936
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发表时间：
2021-09-24
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Hoshi M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sasahara T;Satomura K;Tada M;Kakita A;Hoshi M
淀粉样β蛋白（Aβ）可能通过血管功能障碍导致阿尔茨海默病（AD）的恶化，但其分子机制尚不清楚。通过离体血管和人脑微血管的原代内皮细胞，我们发现患者来源的Aβ组装体，称为淀粉球体（ASPD），存在于患者大脑微血管表面，并通过与内皮细胞小泡中钠钾atp酶（NAKα3）的α3亚基结合来抑制血管松弛。有趣的是，NAKα3也是ASPD在神经元中的毒性靶点。ASPD-NAKα3相互作用通过神经元钙超载引发神经退行性变，而同样的相互作用通过线粒体ROS和蛋白激酶C增加内皮细胞中内皮一氧化氮合酶（eNOS）的失活形式，独立于生理松弛系统，从而抑制血管松弛。因此，ASPD可能通过与NAKα3结合而导致神经元和血管病变。因此，阻断ASPD-NAKα3相互作用可能是AD治疗的有用靶点。与不溶性的Aβ不同，ASPD优先存在于AD微血管内皮上，ASPD通过与内皮小泡上的atp酶α3结合抑制血管松弛，ASPD- nakα 3相互作用通过增加eNOS- thr495磷酸化减少NO释放，与Aβ1-42不同，ASPD通过线粒体ROS/PKC途径诱导eNOS失活；临床神经科学;细胞神经科学;细胞生物学
Amyloid β-protein (Aβ) may contribute to worsening of Alzheimer’s disease (AD) through vascular dysfunction, but the molecular mechanism involved is unknown. Using ex vivo blood vessels and primary endothelial cells from human brain microvessels, we show that patient-derived Aβ assemblies, termed amylospheroids (ASPD), exist on the microvascular surface in patients’ brains and inhibit vasorelaxation through binding to the α3 subunit of sodium, potassium-ATPase (NAKα3) in caveolae on endothelial cells. Interestingly, NAKα3 is also the toxic target of ASPD in neurons. ASPD-NAKα3 interaction elicits neurodegeneration through calcium overload in neurons, while the same interaction suppresses vasorelaxation by increasing the inactive form of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in endothelial cells via mitochondrial ROS and protein kinase C, independently of the physiological relaxation system. Thus, ASPD may contribute to both neuronal and vascular pathologies through binding to NAKα3. Therefore, blocking the ASPD-NAKα3 interaction may be a useful target for AD therapy. Unlike insoluble Aβ, ASPD preferentially exist on the endothelium of AD microvessels ASPD inhibit vasorelaxation via binding to ATPase α3 present on endothelial caveolae ASPD-NAKα3 interaction reduces NO release by increasing eNOS-Thr495 phosphorylation Unlike Aβ1-42, ASPD induce eNOS inactivation via mitochondrial ROS/PKC pathway Neuroscience; Clinical neuroscience; Cellular neuroscience; Cell biology
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影响因子：
2.9
作者：
Garai, Kanchan;Verghese, Philip B.;Baban, Berevan;Holtzman, David M.;Frieden, Carl
通讯作者：
Frieden, Carl
DOI：
10.1093/jnen/62.6.685
发表时间：
2003-06-01
影响因子：
3.2
作者：
Frackowiak, J;Miller, DL;Mazur-Kolecka, B
通讯作者：
Mazur-Kolecka, B
DOI：
10.1073/pnas.74.8.3203
发表时间：
1977-01-01
影响因子：
11.1
作者：
ARNOLD, WP;MITTAL, CK;MURAD, F
通讯作者：
MURAD, F
影响因子：
10.8
作者：
Fransen, P;Hendrickx, J;Sys, SU
通讯作者：
Sys, SU
影响因子：
5
作者：
Fuchikami, Chiaki;Murakami, Kohji;Kuwano, Keiichi
通讯作者：
Kuwano, Keiichi