ZZ-dependent regulation of p62/SQSTM1 in autophagy.
ZZ-dependent regulation of p62/SQSTM1 in autophagy.
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DOI：
10.1038/s41467-018-06878-8
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发表时间：
2018-10-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Kutateladze TG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang Y;Mun SR;Linares JF;Ahn J;Towers CG;Ji CH;Fitzwalter BE;Holden MR;Mi W;Shi X;Moscat J;Thorburn A;Diaz-Meco MT;Kwon YT;Kutateladze TG
自噬受体p62是细胞解毒、应激反应和代谢程序的关键介质，并且通常在人类疾病中失调。p62的多种功能源于其与大量配体相互作用的能力，例如与N-乙酰基化（Nt-R）底物相互作用。在这里，我们描述了选择性识别Nt-R的p62（p62 ZZ）的ZZ结构域的结构机制。我们发现，结合p62 ZZ的Nt-R基板刺激p62聚集和macroautophagy，并需要自噬靶向p62。p62是mTORC 1响应精氨酸激活所必需的，但它不是mTORC 1途径中游离精氨酸的直接传感器。我们鉴定了p62中的一个调节连接体（RL）区域，其在体外结合p62 ZZ并可调节p62功能。我们的研究结果揭示了新的机制和功能意义的主要胞质衔接蛋白p62在两个基本的信号通路。自噬受体p62通过其ZZ结构域（p62 ZZ）识别去乙酰化（Nt-R）底物。在这里，作者确定了p62的自动调节机制，并提供了p62 ZZ选择性识别Nt-R的结构见解，并进一步表明Nt-R结合刺激p62寡聚化和巨自噬。
Autophagic receptor p62 is a critical mediator of cell detoxification, stress response, and metabolic programs and is commonly deregulated in human diseases. The diverse functions of p62 arise from its ability to interact with a large set of ligands, such as arginylated (Nt-R) substrates. Here, we describe the structural mechanism for selective recognition of Nt-R by the ZZ domain of p62 (p62ZZ). We show that binding of p62ZZ to Nt-R substrates stimulates p62 aggregation and macroautophagy and is required for autophagic targeting of p62. p62 is essential for mTORC1 activation in response to arginine, but it is not a direct sensor of free arginine in the mTORC1 pathway. We identified a regulatory linker (RL) region in p62 that binds p62ZZ in vitro and may modulate p62 function. Our findings shed new light on the mechanistic and functional significance of the major cytosolic adaptor protein p62 in two fundamental signaling pathways. The autophagic receptor p62 recognizes arginylated (Nt-R) substrates through its ZZ domain (p62ZZ). Here the authors identify a p62 auto regulatory mechanism and provide structural insights into the selective recognition of Nt-R by p62ZZ and further show that Nt-R binding stimulates p62 oligomerization and macroautophagy.
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影响因子：
64.5
作者：
Moscat, Jorge;Karin, Michael;Diaz-Meco, Maria T.
通讯作者：
Diaz-Meco, Maria T.
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16
作者：
Duran A;Amanchy R;Linares JF;Joshi J;Abu-Baker S;Porollo A;Hansen M;Moscat J;Diaz-Meco MT
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Diaz-Meco MT
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作者：
Choi, Woo Suk;Jeong, Byung-Cheon;Song, Hyun Kyu
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Song, Hyun Kyu
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作者：
Todoric J;Antonucci L;Di Caro G;Li N;Wu X;Lytle NK;Dhar D;Banerjee S;Fagman JB;Browne CD;Umemura A;Valasek MA;Kessler H;Tarin D;Goggins M;Reya T;Diaz-Meco M;Moscat J;Karin M
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Karin M
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作者：
Lamark, T;Perander, M;Johansen, T
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Johansen, T