Non-peptide macrocyclic histone deacetylase inhibitors.
Non-peptide macrocyclic histone deacetylase inhibitors.
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DOI：
10.1021/jm801128g
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发表时间：
2009-01-22
影响因子：
7.3
通讯作者：
Fan Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Oyelere AK;Chen PC;Guerrant W;Mwakwari SC;Hood R;Zhang Y;Fan Y
抑制组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在癌症治疗中具有很大的前景，因为它们具有阻止几乎所有转化细胞类型增殖的能力。在HDACi报道的几个结构独特的小分子中，大环沉积肽具有最复杂的识别帽基片段，为调节HDACi的生物活性提供了极好的机会。不幸的是，这类化合物的构效关系（SAR）研究在很大程度上受到了损害，因为迄今为止已知的大多数大环HDACi是由复杂的肽大环组成的。除了保留药理学上不利的肽基主链外，它们只提供有限的侧链修饰机会。在此，我们报道了基于大环内酯类抗生素骨架的一类新的大环HDACi的发现。SAR研究表明，这些化合物在低纳摩尔范围内具有连接长度和大环内酯型依赖的HDAC抑制活性。此外，这些非肽大环HDACi相对于另一类HDAC异构体HDAC 8对HDAC 1和2具有更强的选择性，因此具有亚类HDAC异构体选择性。
Inhibition of Histone Deacetylases inhibitors (HDACi) hold great promise in cancer therapy due to their demonstrated ability to arrest proliferation of nearly all transformed cell types. Of the several structurally distinct small molecules HDACi reported, macrocyclic depsipeptides have the most complex recognition cap-group moieties and present an excellent opportunity for the modulation of the biological activities of HDACi. Unfortunately, the structure–activity relationship (SAR) studies for this class of compounds have been impaired largely because most macrocyclic HDACi known to date are comprised of complex peptide macrocycles. In addition to retaining the pharmacologically disadvantaged peptidyl-backbone, they offer only limited opportunity for side-chain modifications. Here we report the discovery of a new class of macrocyclic HDACi based on the macrolide antibiotics skeletons. SAR studies revealed that these compounds displayed both linker-length and macrolide-type dependent HDAC inhibition activities with IC50 in low nanomolar range. In addition, these nonpeptide macrocyclic HDACi are more selective against HDAC 1 and 2 relative to HDAC 8, another class I HDAC isoform, hence have sub-class HDAC isoform selectivity.
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