Glucose promotes cell growth by suppressing branched-chain amino acid degradation.
Glucose promotes cell growth by suppressing branched-chain amino acid degradation.
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DOI：
10.1038/s41467-018-05362-7
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发表时间：
2018-07-26
影响因子：
16.6
通讯作者：
Tian R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shao D;Villet O;Zhang Z;Choi SW;Yan J;Ritterhoff J;Gu H;Djukovic D;Christodoulou D;Kolwicz SC Jr;Raftery D;Tian R
葡萄糖和支链氨基酸 (BCAA) 是必需营养素，也是细胞生长和应激反应的关键决定因素。高 BCAA 水平会抑制葡萄糖代谢，但葡萄糖对 BCAA 代谢的相互调节尚未得到证实。在这里，我们发现葡萄糖抑制心肌细胞中的 BCAA 分解代谢，从而促进肥大反应。高葡萄糖抑制 CREB 刺激的 KLF15 转录，导致 BCAA 分解代谢途径中的酶下调。在心肌细胞肥大生长过程中，mTOR 信号传导的激活需要通过葡萄糖-KLF15-BCAA 降解轴积累 BCAA。 KLF15 的恢复可以防止野生型小鼠因压力超负荷而出现心脏肥大，但不能防止缺乏 BCAA 降解基因的突变型小鼠出现心脏肥大。因此，葡萄糖对 KLF15 转录的调节对于葡萄糖-BCAA 回路至关重要，该回路控制着一系列先前未识别的细胞生长必需代谢反应。肥大的心肌细胞将其代谢从脂肪酸氧化转变为葡萄糖利用，但这种变化的功能作用尚不清楚。作者在此表明，高细胞内葡萄糖会抑制支链氨基酸的降解，这是激活促生长 mTOR 信号传导所必需的。
Glucose and branched-chain amino acids (BCAAs) are essential nutrients and key determinants of cell growth and stress responses. High BCAA level inhibits glucose metabolism but reciprocal regulation of BCAA metabolism by glucose has not been demonstrated. Here we show that glucose suppresses BCAA catabolism in cardiomyocytes to promote hypertrophic response. High glucose inhibits CREB stimulated KLF15 transcription resulting in downregulation of enzymes in the BCAA catabolism pathway. Accumulation of BCAA through the glucose-KLF15-BCAA degradation axis is required for the activation of mTOR signaling during the hypertrophic growth of cardiomyocytes. Restoration of KLF15 prevents cardiac hypertrophy in response to pressure overload in wildtype mice but not in mutant mice deficient of BCAA degradation gene. Thus, regulation of KLF15 transcription by glucose is critical for the glucose-BCAA circuit which controls a cascade of obligatory metabolic responses previously unrecognized for cell growth. Hypertrophic cardiomyocytes switch their metabolism from fatty acid oxidation to glucose use, but the functional role of this change is unclear. Here the authors show that high intracellular glucose inhibits the degradation of branched-chain amino acids, which is required for the activation of pro-growth mTOR signaling.
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影响因子：
7.8
作者：
Dai DF;Karunadharma PP;Chiao YA;Basisty N;Crispin D;Hsieh EJ;Chen T;Gu H;Djukovic D;Raftery D;Beyer RP;MacCoss MJ;Rabinovitch PS
通讯作者：
Rabinovitch PS
影响因子：
29
作者：
Li T;Zhang Z;Kolwicz SC Jr;Abell L;Roe ND;Kim M;Zhou B;Cao Y;Ritterhoff J;Gu H;Raftery D;Sun H;Tian R
通讯作者：
Tian R
DOI：
10.1152/ajpendo.00630.2012
发表时间：
2013-06-01
影响因子：
5.1
作者：
Lackey, Denise E.;Lynch, Christopher J.;Adams, Sean H.
通讯作者：
Adams, Sean H.
影响因子：
20.1
作者：
Kolwicz SC Jr;Olson DP;Marney LC;Garcia-Menendez L;Synovec RE;Tian R
通讯作者：
Tian R
影响因子：
15.9
作者：
Lu, Gang;Sun, Haipeng;Wang, Yibin
通讯作者：
Wang, Yibin