Phosphorylation of LAMP2A by p38 MAPK couples ER stress to chaperone-mediated autophagy.
Phosphorylation of LAMP2A by p38 MAPK couples ER stress to chaperone-mediated autophagy.
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p38 MAPK 磷酸化 LAMP2A 将 ER 应激与分子伴侣介导的自噬结合起来
DOI：
10.1038/s41467-017-01609-x
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发表时间：
2017-11-24
影响因子：
16.6
通讯作者：
Mao Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li W;Zhu J;Dou J;She H;Tao K;Xu H;Yang Q;Mao Z
内质网 (ER) 和溶酶体协调关键细胞过程网络，包括未折叠蛋白反应 (UPR) 和应激反应中的自噬。内质网应激如何向溶酶体发出信号仍不清楚。在这里，我们发现 ER 紊乱会激活分子伴侣介导的自噬 (CMA)。 ER 应激源导致 PERK 依赖性激活并将 MKK4 募集至溶酶体，从而激活溶酶体上的 p38 MAPK。溶酶体p38 MAPK直接磷酸化CMA受体LAMP2A的T211和T213，导致其膜积聚和主动构象变化，激活CMA。 ER 应激诱导的 CMA 激活的丧失使细胞对 ER 应激诱导的死亡敏感。与帕金森病相关的神经毒素完全参与小鼠大脑中的 ER-p38 MAPK-CMA 通路，并将其解偶联导致 SNc 多巴胺能神经元的更大损失。这项工作将 ER 和 CMA 的耦合确定为生理和病理应激反应的关键调节轴。
Endoplasmic reticulum (ER) and lysosomes coordinate a network of key cellular processes including unfolded protein response (UPR) and autophagy in response to stress. How ER stress is signaled to lysosomes remains elusive. Here we find that ER disturbance activates chaperone-mediated autophagy (CMA). ER stressors lead to a PERK-dependent activation and recruitment of MKK4 to lysosomes, activating p38 MAPK at lysosomes. Lysosomal p38 MAPK directly phosphorylates the CMA receptor LAMP2A at T211 and T213, which causes its membrane accumulation and active conformational change, activating CMA. Loss of ER stress-induced CMA activation sensitizes cells to ER stress-induced death. Neurotoxins associated with Parkinson’s disease fully engages ER-p38 MAPK–CMA pathway in the mouse brain and uncoupling it results in a greater loss of SNc dopaminergic neurons. This work identifies the coupling of ER and CMA as a critical regulatory axis fundamental for physiological and pathological stress response.
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