Protein Domain Specific Covalent Inhibition of Human DNA Polymerase β.
Protein Domain Specific Covalent Inhibition of Human DNA Polymerase β.
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DOI：
10.1002/cbic.202100247
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发表时间：
2021-08-17
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Greenberg MM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yuhas SC;Majumdar A;Greenberg MM
DNA聚合酶β(Pol-β)是一种经常过表达和/或突变的双功能修复酶。POLβ具有聚合酶和裂解酶活性位点，用于碱基切除修复的两个步骤。POLβ是一个有吸引力的治疗靶点，需要抑制剂。表征了两种机械激发的共价抑制剂(1，IC_(50)=21.0 μM；9，IC_(50)=18.7 μM)，它们可以修饰不同POLβ活性中心上的赖氨酸残基。尽管修饰了不同活性部位的赖氨酸残基，但1和9使POLβ的聚合酶和裂解酶活性失活。荧光各向异性实验表明，它们通过阻止DNA结合来做到这一点。抑制剂1和9为制备双功能聚合酶的结构域选择性抑制剂的一般方法提供了基础。这些分子可以被证明是研究野生型和突变型POLDNA和其他聚合酶在β修复中的作用的有用工具。一种单一的合成和筛选策略产生共价抑制剂，通过修饰不同活性部位结构域上的赖氨酸残基来灭活双功能DNA聚合酶β，并阻止DNA结合。
DNA polymerase β (Pol β) is a frequently overexpressed and/or mutated bifunctional repair enzyme. Pol β possesses polymerase and lyase active sites, that are employed in two steps of base excision repair. Pol β is an attractive therapeutic target for which there is a need for inhibitors. Two mechanistically inspired covalent inhibitors (1, IC50=21.0 μM; 9, IC50=18.7 μM) that modify lysine residues in different Pol β active sites are characterized. Despite modifying lysine residues in different active sites, 1 and 9 inactivate the polymerase and lyase activities of Pol β. Fluorescence anisotropy experiments indicate that they do so by preventing DNA binding. Inhibitors 1 and 9 provide the basis for a general approach to preparing domain selective inhibitors of bifunctional polymerases. Such molecules could prove to be useful tools for studying the role of wild type and mutant forms of Pol β and other polymerases in DNA repair. A single synthesis and screening strategy yields covalent inhibitors that inactivate bifunctional DNA polymerase β by modifying lysine residues in different active site domains and prevent DNA binding.
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影响因子：
8
作者：
Wilson, Samuel H.;Beard, William A.;Shock, David D.;Batra, Vinod K.;Cavanaugh, Nisha A.;Prasad, Rajendra;Hou, Esther W.;Liu, Yuan;Asagoshi, Kenjiro;Horton, Julie K.;Stefanick, Donna F.;Kedar, Padmini S.;Carrozza, Michael J.;Masaoka, Aya;Heacock, Michelle L.
通讯作者：
Heacock, Michelle L.
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15
作者：
Laverty, Daniel J.;Mortimer, Ifor P.;Greenberg, Marc M.
通讯作者：
Greenberg, Marc M.
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作者：
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作者：
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作者：
Prasad, R;Batra, VK;Wilson, SH
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