Disrupted in schizophrenia 1 regulates neuronal progenitor proliferation via modulation of GSK3beta/beta-catenin signaling.
Disrupted in schizophrenia 1 regulates neuronal progenitor proliferation via modulation of GSK3beta/beta-catenin signaling.
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DOI：
10.1016/j.cell.2008.12.044
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发表时间：
2009-03-20
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Tsai LH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mao Y;Ge X;Frank CL;Madison JM;Koehler AN;Doud MK;Tassa C;Berry EM;Soda T;Singh KK;Biechele T;Petryshen TL;Moon RT;Haggarty SJ;Tsai LH
在一个重度抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍高发苏格兰家庭中，精神分裂症 1 号 (DISC1) 基因被平衡染色体易位 (1; 11) (q42; q14.3) 破坏。随后的研究表明 DISC1 在大脑发育中发挥作用。在这里，我们证明抑制 DISC1 表达会减少神经祖细胞增殖，导致细胞周期过早退出和分化。多项证据表明 DISC1 通过调节 GSK3β 介导此功能。首先，DISC1 通过直接物理相互作用抑制 GSK3β 活性，从而减少 β-catenin 磷酸化并稳定 β-catenin。重要的是，稳定的 β-连环蛋白的表达可以克服 DISC1 功能丧失引起的祖细胞增殖损伤。此外，GSK3 抑制剂可使祖细胞增殖和由 DISC1 功能丧失引起的行为缺陷正常化。总之，这些结果表明 DISC1 参与了 GSK3β/β-catenin 信号通路，并为理解该通路的改变如何影响精神疾病的病因提供了一个框架。
The Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) gene is disrupted by a balanced chromosomal translocation (1; 11) (q42; q14.3) in a Scottish family with a high incidence of major depression, schizophrenia and bipolar disorder. Subsequent studies provided indications that DISC1 plays a role in brain development. Here we demonstrate that suppression of DISC1 expression reduces neural progenitor proliferation, leading to premature cell cycle exit and differentiation. Several lines of evidence suggest that DISC1 mediates this function by regulating GSK3β. First, DISC1 inhibits GSK3β activity through direct physical interaction, which reduces β-catenin phosphorylation and stabilizes β-catenin. Importantly, expression of stabilized β-catenin overrides the impairment of progenitor proliferation caused by DISC1 loss-of-function. Furthermore, GSK3 inhibitors normalize progenitor proliferation and behavioral defects caused by DISC1 loss-of-function. Together, these results implicate DISC1 in GSK3β/β-catenin signaling pathways and provide a framework for understanding how alterations in this pathway may contribute to the etiology of psychiatric disorders.
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DOI：
10.1073/pnas.0706900104
发表时间：
2007-11-13
影响因子：
11.1
作者：
Li, Weidong;Zhou, Yu;Cannon, Tyrone D.
通讯作者：
Cannon, Tyrone D.
影响因子：
16
作者：
Lochhead, Pamela A.;Kinstrie, Ross;Cleghon, Vaughn
通讯作者：
Cleghon, Vaughn
影响因子：
11.4
作者：
Aberle, H;Bauer, A;Kemler, R
通讯作者：
Kemler, R
影响因子：
9.8
作者：
Blackwood, DHR;Fordyce, A;Muir, WJ
通讯作者：
Muir, WJ
影响因子：
7.6
作者：
Gould, Todd D.;Einat, Haim;Manji, Husseini K.
通讯作者：
Manji, Husseini K.