Full Sequence Amino Acid Scanning of θ-Defensin RTD-1 Yields a Potent Anthrax Lethal Factor Protease Inhibitor.
Full Sequence Amino Acid Scanning of θ-Defensin RTD-1 Yields a Potent Anthrax Lethal Factor Protease Inhibitor.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.6b01689
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发表时间：
2017-03-09
影响因子：
7.3
通讯作者：
Camarero JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li Y;Gould A;Aboye T;Bi T;Breindel L;Shekhtman A;Camarero JA
θ-防御素RTD-1是炭疽致死因子（LF）蛋白酶的非竞争性抑制剂（IC 50 = 390 ± 20 nM，Ki = 365 ± 20 nM），也是其他哺乳动物金属蛋白酶如TNFα转化酶（TACE）的弱抑制剂（Ki = 4.45 ± 0.48 μM）。使用全序列氨基酸扫描结合高效的“一锅法”环化折叠方法，我们获得了基于RTD-1的肽，其在抑制LF蛋白酶方面的活性比野生型RTD-1高约10倍（IC 50 = 43 ± 3 nM，Ki = 18 ± 1 nM）。活性最高的肽是完全对称的，富含Arg和Trp残基，并且能够采用天然RTD-1样结构。这些结果显示了优化的化学肽合成方法对于有效生产富含二硫键的骨架环化肽的文库以快速进行结构-活性关系研究以优化蛋白酶抑制剂的能力。
θ-Defensin RTD-1 is a non-competitive inhibitor of anthrax lethal factor (LF) protease (IC50 = 390 ± 20 nM, Ki = 365 ± 20 nM) and a weak inhibitor of other mammalian metalloproteases such as TNFα converting enzyme (TACE) (Ki = 4.45 ± 0.48 μM). Using full sequence amino acid scanning in combination with a highly efficient ‘one-pot’ cyclization-folding approach we obtained an RTD-1 based peptide that was around 10-times more active than wild type RTD-1 in inhibiting LF protease (IC50 = 43 ± 3 nM, Ki = 18 ± 1 nM). The most active peptide was completely symmetrical, rich in Arg and Trp residues, and able to adopt a native RTD-1-like structure. These results show the power of optimized chemical peptide synthesis approaches for the efficient production of libraries of disulfide-rich backbone-cyclized peptides to quickly perform structure-activity relationship studies for optimizing protease inhibitors.
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