DAPK-ZIPK-L13a axis constitutes a negative-feedback module regulating inflammatory gene expression.
DAPK-ZIPK-L13a axis constitutes a negative-feedback module regulating inflammatory gene expression.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2008.09.019
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发表时间：
2008-11-07
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Fox, Paul L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mukhopadhyay, Rupak;Ray, Partho Sarothi;Arif, Abul;Brady, Anna K.;Kinter, Michael;Fox, Paul L.
核糖体蛋白L13 a的磷酸化对于干扰素（IFN）-γ激活的翻译抑制剂（GAIT）复合物对炎性基因的翻译抑制是必不可少的。在这里，我们显示IFN-γ激活激酶级联反应，其中死亡相关蛋白激酶-1（DAPK）激活拉链相互作用蛋白激酶（ZIPK），最终导致Ser 77上的L13 a磷酸化，L13 a从核糖体释放，以及携带GAIT元件的靶mRNA的翻译沉默。值得注意的是，两种激酶mRNA都含有功能性3 'UTR GAIT元件，因此由激酶激活的相同抑制途径被增选以抑制它们的表达。DAPK和ZIPK的抑制促进细胞恢复到基础状态，并允许通过重复刺激重新诱导GAIT靶转录物。因此，DAPK-ZIPK-L13 a轴形成了一个独特的调节模块，首先抑制，然后重新允许炎症基因表达。我们认为该模块在巨噬细胞“炎症消退”计划中提供了一个重要的检查点，并且该途径缺陷可能导致慢性炎症性疾病。
Phosphorylation of ribosomal protein L13a is essential for translational repression of inflammatory genes by the interferon (IFN)-gamma-activated inhibitor of translation (GAIT) complex. Here we show IFN-γ activates a kinase cascade in which death-associated protein kinase-1 (DAPK) activates zipper-interacting protein kinase (ZIPK), culminating in L13a phosphorylation on Ser77, L13a release from the ribosome, and translational silencing of GAIT element-bearing target mRNAs. Remarkably, both kinase mRNAs contain functional 3’UTR GAIT elements and thus the same inhibitory pathway activated by the kinases is co-opted to suppress their expression. Inhibition of DAPK and ZIPK facilitates cell restoration to the basal state and allows renewed induction of GAIT target transcripts by repeated stimulation. Thus, the DAPK-ZIPK-L13a axis forms a unique regulatory module that first represses, then re-permits inflammatory gene expression. We propose the module presents an important checkpoint in the macrophage “resolution of inflammation” program, and that pathway defects may contribute to chronic inflammatory disorders.
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影响因子：
5.3
作者：
Kawai, T;Matsumoto, M;Akira, S
通讯作者：
Akira, S
DOI：
10.1073/pnas.0403535101
发表时间：
2004-11-02
影响因子：
11.1
作者：
Li, Y;Nowotny, P;Grupe, A
通讯作者：
Grupe, A
影响因子：
14.9
作者：
Grillo, G;Licciulli, F;Pesole, G
通讯作者：
Pesole, G
影响因子：
11.4
作者：
Chen, CH;Wang, WJ;Chen, RH
通讯作者：
Chen, RH
影响因子：
5.6
作者：
Burch, LR;Scott, M;Hupp, T
通讯作者：
Hupp, T