Development of a characterised tool kit for the interrogation of NLRP3 inflammasome-dependent responses.
Development of a characterised tool kit for the interrogation of NLRP3 inflammasome-dependent responses.
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DOI：
10.1038/s41598-018-24029-3
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发表时间：
2018-04-04
影响因子：
4.6
通讯作者：
Brough D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Redondo-Castro E;Faust D;Fox S;Baldwin AG;Osborne S;Haley MJ;Karran E;Nuthall H;Atkinson PJ;Dawson LA;Routledge C;Allan SM;Freeman S;Brownlees J;Brough D
炎症是疾病的一个既定因素，NLRP 3炎性小体正在成为一个潜在的治疗靶点。已经描述了许多NLRP 3途径的小分子抑制剂。在这里，我们分析了这些抑制剂类别中最有前途的并排，以评估其各自推定靶标的相对效力和选择性。在人单核细胞/巨噬细胞THP 1细胞和原代小鼠小胶质细胞中，使用ASC炎性小体斑点形成和IL-1β释放进行评估，我们比较了P2 X7抑制剂、炎性小体抑制剂（二芳基磺酰脲与NBC系列）和半胱天冬酶-1抑制剂的相对效力和选择性。在这样做的过程中，我们现在能够提供一个良好表征的小分子工具包，用于询问和验证炎性小体依赖性反应，其中具有一系列纳摩尔效力抑制剂，针对炎性小体途径中的既定点。
Inflammation is an established contributor to disease and the NLRP3 inflammasome is emerging as a potential therapeutic target. A number of small molecule inhibitors of the NLRP3 pathway have been described. Here we analysed the most promising of these inhibitor classes side by side to assess relative potency and selectivity for their respective putative targets. Assessed using ASC inflammasome-speck formation, and release of IL-1β, in both human monocyte/macrophage THP1 cells and in primary mouse microglia, we compared the relative potency and selectivity of P2X7 inhibitors, inflammasome inhibitors (diarylsulfonylurea vs. the NBC series), and caspase-1 inhibitors. In doing so we are now able to provide a well characterised small molecule tool kit for interrogating and validating inflammasome-dependent responses with a range of nanomolar potency inhibitors against established points in the inflammasome pathway.
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