Chemical genetics screen for enhancers of rapamycin identifies a specific inhibitor of an SCF family E3 ubiquitin ligase.
Chemical genetics screen for enhancers of rapamycin identifies a specific inhibitor of an SCF family E3 ubiquitin ligase.
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DOI：
10.1038/nbt.1645
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发表时间：
2010-07
影响因子：
46.9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
雷帕霉素（TOR）的靶标在真核细胞生长控制中起着核心作用。随着人类癌症中MTOR途径的普遍过度激活，非常需要增强TOR途径抑制的新型策略。我们使用基于酵母的平台来识别雷帕霉素（SMERS）的小分子增强剂，并发现了SCFMET30泛素连接酶（SMER3）的抑制剂。泛素连接酶的大型SCF（SKP1-Cullin-F-box）家族在各种细胞过程中发挥重要功能，包括转录，细胞周期控制和免疫反应。因此，开发通过定义机制起作用的SCF连接酶抑制剂将具有很大的价值，以特别使连接酶活性。我们在这里表明SMER3在体内和体外有选择地抑制SCFMET30，但没有密切相关的SCFCDC4。我们的结果表明，没有获得特定抑制剂来调节单个SCF复合物功能的基本障碍，并提出了与雷帕霉素联合疗法的新策略。
The target of rapamycin (TOR) plays a central role in eukaryotic cell growth control. With prevalent hyper-activation of the mTOR pathway in human cancers, novel strategies to enhance TOR pathway inhibition are highly desirable. We used a yeast-based platform to identify small-molecule enhancers of rapamycin (SMERs) and discovered an inhibitor of the SCFMet30 ubiquitin ligase (SMER3). The large SCF (Skp1-Cullin-F-box) family of ubiquitin ligases performs important functions in diverse cellular processes including transcription, cell-cycle control, and immune response. Accordingly, there would be great value in developing SCF ligase inhibitors that act by a defined mechanism to specifically inactivate ligase activity. We show here that SMER3 selectively inhibits SCFMet30 in vivo and in vitro, but not the closely related SCFCdc4. Our results demonstrate that there is no fundamental barrier to obtaining specific inhibitors to modulate function of individual SCF complexes, and suggest new strategies for combination therapy with rapamycin.
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DOI：
10.1073/pnas.011404098
发表时间：
2001-01-02
影响因子：
11.1
作者：
Li, C;Wong, WH
通讯作者：
Wong, WH
雷帕霉素在I期试验中针对复发性PTEN缺陷型胶质母细胞瘤患者的抗肿瘤活性。
影响因子：
15.8
作者：
Cloughesy, Tim F.;Yoshimoto, Koji;Nghiemphu, Phioanh;Brown, Kevin;Dang, Julie;Zhu, Shaojun;Hsueh, Teli;Chen, Yinan;Wang, Wei;Youngkin, David;Liau, Linda;Martin, Neil;Becker, Don;Bergsneider, Marvin;Lai, Albert;Green, Richard;Oglesby, Tom;Koleto, Michael;Trent, Jeff;Horvath, Steve;Mischel, Paul S.;Mellinghoff, Ingo K.;Sawyers, Charles L.
通讯作者：
Sawyers, Charles L.
DOI：
10.1016/j.bbrc.2008.01.166
发表时间：
2008-04-18
影响因子：
3.1
作者：
Nakajima, Hiroto;Fujiwara, Hideyasu;Shimbara, Naoki
通讯作者：
Shimbara, Naoki
影响因子：
64.5
作者：
Feldman, RMR;Correll, CC;Deshaies, RJ
通讯作者：
Deshaies, RJ
影响因子：
4.7
作者：
Booher, Keith R.;Kaiser, Peter
通讯作者：
Kaiser, Peter