Partial loss of Tip60 slows mid-stage neurodegeneration in a spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) mouse model.
Partial loss of Tip60 slows mid-stage neurodegeneration in a spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) mouse model.
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DOI：
10.1093/hmg/ddr108
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发表时间：
2011-06-01
影响因子：
3.5
通讯作者：
Orr HT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gehrking KM;Andresen JM;Duvick L;Lough J;Zoghbi HY;Orr HT
脊髓小脑性共济失调1型（SCA 1）是由多聚谷氨酰胺束扩张引起的9种显性遗传性神经退行性疾病之一。在SCA 1中，扩展的多聚谷氨酰胺束位于共济失调蛋白-1（ATXN 1）蛋白中。ATXN 1是维甲酸受体相关孤儿受体α（Rora）和乙酰转移酶tat相互作用蛋白60 kDa（Tip 60）体内复合物的一部分。ATXN 1和Tip 60通过ATXN 1和ATXN 1的HMG盒蛋白1（AXH）结构域直接相互作用。此外，在位置776处的磷酸模拟Asp氨基酸，先前显示增强发病机制，增加ATXN 1与Tip 60相互作用的能力。使用遗传学方法，通过将ATXN 1 [82 Q]小鼠与Tip 60 +/−动物杂交来评估ATXN 1/Tip 60相互作用的生物学相关性。Tip 60的部分缺失增加了Rora和Rora介导的基因表达，并延迟了疾病进展中期ATXN 1介导的小脑变性。这些结果表明Tip 60在疾病进展期间具有特定的时间作用。我们还表明，遗传背景调节ATXN 1 [82 Q]诱导的表型。有趣的是，这些后面的研究表明，一些表型在混合背景下增强，而另一些则被抑制。
Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) is one of nine dominantly inherited neurodegenerative diseases caused by polyglutamine tract expansion. In SCA1, the expanded polyglutamine tract is in the ataxin-1 (ATXN1) protein. ATXN1 is part of an in vivo complex with retinoid acid receptor-related orphan receptor alpha (Rora) and the acetyltransferase tat-interactive protein 60 kDa (Tip60). ATXN1 and Tip60 interact directly via the ATXN1 and HMG-box protein 1 (AXH) domain of ATXN1. Moreover, the phospho-mimicking Asp amino acid at position 776, previously shown to enhance pathogenesis, increases the ability of ATXN1 to interact with Tip60. Using a genetic approach, the biological relevance of the ATXN1/Tip60 interaction was assessed by crossing ATXN1[82Q] mice with Tip60+/−animals. Partial Tip60 loss increased Rora and Rora-mediated gene expression and delayed ATXN1[82]-mediated cerebellar degeneration during mid-stage disease progression. These results suggested a specific, temporal role for Tip60 during disease progression. We also showed that genetic background modulated ATXN1[82Q]-induced phenotypes. Of interest, these latter studies showed that some phenotypes are enhanced on a mixed background while others are suppressed.
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影响因子：
3.5
作者：
Burright, EN;Davidson, JD;Orr, HT
通讯作者：
Orr, HT
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Brady, ME;Ozanne, DM;Robson, CN
通讯作者：
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作者：
Gaughan, L;Logan, IR;Robson, CN
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作者：
Goold, Robert;Hubank, Michael;Matilla-Duenas, Antoni
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Gold, DA;Baek, SH;Hamilton, BA
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