Mutations in DYNC2LI1 disrupt cilia function and cause short rib polydactyly syndrome.
Mutations in DYNC2LI1 disrupt cilia function and cause short rib polydactyly syndrome.
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DOI：
10.1038/ncomms8092
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发表时间：
2015-06-16
影响因子：
16.6
通讯作者：
Krakow, Deborah
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Taylor, S. Paige;Dantas, Tiago J.;Duran, Ivan;Wu, Sulin;Lachman, Ralph S.;Nelson, Stanley F.;Cohn, Daniel H.;Vallee, Richard B.;Krakow, Deborah
短肋多指综合征(SRPS)是一组常染色体隐性遗传的围产期致死性骨骼疾病，以短、水平肋骨、短肢和多指为主要特征。几个影响鞭毛内转运(IFT)的基因突变导致SRPS，但它们并不能解释所有病例。在这里，我们识别更多的SRPS基因，并进一步揭示IFT的功能基础。我们进行了整个外显子组测序，并鉴定了一种新的致病基因DYNC2LI1的突变，该基因与三个家族的疾病分离。利用原代成纤维细胞，我们发现DYNC2LI1对于Dynein-2复合体的稳定性是必不可少的，DYNC2LI1的突变导致长度可变，包括超长、纤毛、Hedgehog途径损伤和纤毛IFT堆积。这项研究的发现扩大了我们对SRPS基因座异质性的理解，并证明了DYNC2LI1在dynein-2复合体稳定性、纤毛功能、Hedgehog调节和骨骼形成中的重要性。
The short rib polydactyly syndromes (SRPS) are a heterogeneous group of autosomal recessive, perinatal-lethal skeletal disorders characterized primarily by short, horizontal ribs, short limbs, and poly-dactyly. Mutations in several genes affecting intraflagellar transport (IFT) cause SRPS but they do not account for all cases. Here we identify additional SRPS genes and further unravel the functional basis for IFT. We perform whole exome sequencing and identify mutations in a new disease-producing gene, cytoplasmic dynein-2 light intermediate chain 1, DYNC2LI1, segregating with disease in three families. Using primary fibroblasts, we show that DYNC2LI1 is essential for dynein-2 complex stability and that mutations in DYNC2LI1 result in variable-length, including hyperelongated, cilia, Hedgehog pathway impairment, and ciliary IFT accumulations. The findings in this study expand our understanding of SRPS locus heterogeneity and demonstrate the importance of DYNC2LI1 in dynein-2 complex stability, cilium function, Hedgehog regulation, and skeletogenesis.
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