Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis.
Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis.
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DOI：
10.1038/nature23887
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发表时间：
2017-09-21
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Cui R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen S;Zhu B;Yin C;Liu W;Han C;Chen B;Liu T;Li X;Chen X;Li C;Hu L;Zhou J;Xu ZX;Gao X;Wu X;Goding CR;Cui R
黑素皮质素1受体（MC1R）是一种G蛋白偶联受体，在人类和小鼠的色素沉着中起着至关重要的作用。α-黑素细胞刺激素（α - MSH）激活黑素细胞中的MC1R，刺激环腺苷酸（cAMP）信号传导和黑色素生成，并增强紫外线照射（UVR）后的DNA修复。携带MC1R变异体的个体，尤其是那些与红发、白皙皮肤和较差的晒黑能力相关的变异体（RHC变异体），患黑色素瘤的风险更高。然而，紫外线照射如何调节MC1R的活性，为什么红发人更容易患黑色素瘤，以及RHC变异体的活性是否可以恢复以用于治疗目的，这些问题仍未解决。在此，我们展示了一种潜在的以MC1R为靶点的干预策略，基于激活MC1R蛋白的棕榈酰化，挽救MC1R RHC变异体中功能丧失的MC1R以用于治疗。具体而言，MC1R棕榈酰化主要由蛋白质 - 酰基转移酶（PAT）ZDHHC13介导，对于激活MC1R信号传导至关重要，该信号传导在体外和体内触发色素沉着增加、UVB诱导的类似G1期细胞周期停滞以及对衰老和黑色素瘤发生的控制。利用表达MC1R RHC变异体的C57BL/6J - MC1Re/eJ小鼠，我们表明棕榈酰化的药理激活可挽救MC1R RHC变异体的缺陷并预防黑色素瘤的发生。这些结果凸显了MC1R棕榈酰化在色素沉着和预防黑色素瘤方面的核心作用。
The melanocortin-1 receptor (MC1R), a G protein-coupled receptor, plays a crucial role in human and mouse pigmentation. Activation of MC1R in melanocytes by α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) stimulates cAMP signaling and melanin production and enhances DNA repair after UV irradiation (UVR). Individuals carrying MC1R variants, especially those associated with red hair color, fair skin and poor tanning ability (RHC-variants), are associated with higher risk of melanoma. However, how MC1R activity might be modulated by UV irradiation, why redheads are more prone to developing melanoma, and whether the activity of RHC variants might be restored for therapeutic benefit remain unresolved questions. Here we demonstrate a potential MC1R-targeted intervention strategy to rescue loss-of-function MC1R in MC1R RHC-variants for therapeutic benefit based on activating MC1R protein palmitoylation. Specifically, MC1R palmitoylation, primarily mediated by the protein-acyl transferase (PAT) ZDHHC13, is essential for activating MC1R signaling that triggers increased pigmentation, UVB-induced G1-like cell cycle arrest and control of senescence and melanomagenesis in vitro and in vivo. Using C57BL/6J-MC1Re/eJ mice expressing MC1R RHC-variants we show that pharmacological activation of palmitoylation rescues the defects of MC1R RHC-variants and prevents melanomagenesis. The results highlight a central role for MC1R palmitoylation in pigmentation and protection against melanoma.
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ATR在线粒体上扮演直接的抗凋亡作用，该抗凋亡作用受Prolyl异构酶PIN1的调节。
影响因子：
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作者：
Hilton BA;Li Z;Musich PR;Wang H;Cartwright BM;Serrano M;Zhou XZ;Lu KP;Zou Y
通讯作者：
Zou Y
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作者：
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10.1093/jnci/dji176
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2005-07-06
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--
作者：
Landi, MT;Kanetsky, PA;Pfeiffer, RM
通讯作者：
Pfeiffer, RM
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作者：
Cui, Rutao;Widlund, Hans R.;Fisher, David E.
通讯作者：
Fisher, David E.
DOI：
10.1111/j.1600-0749.1996.tb00089.x
发表时间：
1996-04-01
期刊：
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--
作者：
Horikawa, T;Norris, DA;Morelli, JG
通讯作者：
Morelli, JG