The versatile nature of the 6-aminoquinolone scaffold: identification of submicromolar hepatitis C virus NS5B inhibitors.
The versatile nature of the 6-aminoquinolone scaffold: identification of submicromolar hepatitis C virus NS5B inhibitors.
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DOI：
10.1021/jm401362f
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发表时间：
2014-03-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cecchetti V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Manfroni G;Cannalire R;Barreca ML;Kaushik-Basu N;Leyssen P;Winquist J;Iraci N;Manvar D;Paeshuyse J;Guhamazumder R;Basu A;Sabatini S;Tabarrini O;Danielson UH;Neyts J;Cecchetti V
我们以前曾报道，6-氨基喹诺酮类化学型是一个特权的支架，以获得抗菌和抗病毒剂。在这里，我们描述了新的6-氨基喹诺酮衍生物的设计，合成，酶和细胞特性作为有效的抑制剂NS 5 B聚合酶，一个有吸引力的和可行的治疗目标，以开发安全的抗HCV药物。6-氨基-7-[4-（4-氨基苯基）-2-甲基-2-氧代-4-氧代-3-氧代-4-氧代-（2-吡啶基）-1-哌嗪基]喹诺酮衍生物8被证明是该系列中最好的化合物，其对NS 5 B聚合酶的IC 50值为0.069 μM，并且具有选择性抗病毒作用（EC 50 = 3.03 µM，EC 90 =13.5 µM），同时在携带HCV基因型1b的Huh-9-13细胞中不存在任何细胞抑制作用（CC 50>163 µM，SI >54），如MTS测定所测量。这些结果表明，6-氨基喹诺酮支架是值得进一步研究的NS 5 B靶向HCV药物发现计划的背景下。
We have previously reported that the 6-aminoquinolone chemotype is a privileged scaffold to obtain antibacterial and antiviral agents. Herein we describe the design, synthesis, enzymatic and cellular characterization of new 6-aminoquinolone derivatives as potent inhibitors of NS5B polymerase, an attractive and viable therapeutic target to develop safe anti-HCV agents. The 6-amino-7-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] quinolone derivative 8 proved to be the best compound of this series, exhibiting IC50 value of 0.069 µM against NS5B polymerase and selective antiviral effect (EC50 = 3.03 µM, EC90 =13.5 µM) coupled with the absence of any cytostatic effect (CC50 >163 µM, SI >54) in Huh-9-13 cells carrying a HCV genotype 1b, as measured by MTS assay. These results indicate that the 6-aminoquinolone scaffold is worthy of further investigation in the context of NS5B-targeted HCV drug discovery programs.
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