Structural basis of CXCR4 sulfotyrosine recognition by the chemokine SDF-1/CXCL12.
Structural basis of CXCR4 sulfotyrosine recognition by the chemokine SDF-1/CXCL12.
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DOI：
10.1126/scisignal.1160755
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发表时间：
2008-09-16
影响因子：
7.3
通讯作者：
Volkman BF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Veldkamp CT;Seibert C;Peterson FC;De la Cruz NB;Haugner JC 3rd;Basnet H;Sakmar TP;Volkman BF
干细胞归巢和乳腺癌转移是由趋化因子SDF-1及其受体CXCR 4协调的。在这里，我们报告的核磁共振（NMR）结构的组成型二聚体SDF-1与CXCR 4片段，含有三个磺基酪氨酸残基的高亲和力的配体-受体相互作用的重要复杂。CXCR 4桥接SDF-1二聚体界面，使得CXCR 4的磺基酪氨酸sTyr 7和sTyr 12占据相对趋化因子亚基上的带正电荷的裂缝。二聚体SDF-1诱导细胞内Ca 2+动员，但没有趋化活性;相反，它阻止了天然SDF-1诱导的趋化性，这表明它作为一种有效的部分激动剂。我们的工作阐明了在趋化因子-受体相互作用中磺基酪氨酸识别的结构基础，并为CXCR 4靶向药物的开发提出了一种新的策略。
Stem cell homing and breast cancer metastasis are orchestrated by the chemokine SDF-1 and its receptor CXCR4. Here, we report the nuclear magnetic resonance (NMR) structure of a constitutively dimeric SDF-1 in complex with a CXCR4 fragment that contains three sulfotyrosine residues important for a high-affinity ligand-receptor interaction. CXCR4 bridged the SDF-1 dimer interface so that sulfotyrosines sTyr7 and sTyr12 of CXCR4 occupied positively charged clefts on opposing chemokine subunits. Dimeric SDF-1 induced intracellular Ca2+ mobilization but had no chemotactic activity; instead, it prevented native SDF-1-induced chemotaxis, suggesting that it acted as a potent partial agonist. Our work elucidates the structural basis for sulfotyrosine recognition in the chemokine-receptor interaction and suggests a novel strategy for CXCR4-targeted drug development.
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Feng, Y;Broder, CC;Berger, EA
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