Tau exacerbates excitotoxic brain damage in an animal model of stroke.
Tau exacerbates excitotoxic brain damage in an animal model of stroke.
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DOI：
10.1038/s41467-017-00618-0
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发表时间：
2017-09-07
影响因子：
16.6
通讯作者：
Ittner LM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bi M;Gladbach A;van Eersel J;Ittner A;Przybyla M;van Hummel A;Chua SW;van der Hoven J;Lee WS;Müller J;Parmar J;Jonquieres GV;Stefen H;Guccione E;Fath T;Housley GD;Klugmann M;Ke YD;Ittner LM
由谷氨酸受体异常兴奋引起的神经兴奋毒性可导致脑损伤。在这里，我们使用大脑中动脉闭塞再灌注模型表明，tau缺陷（tau - / -）小鼠在实验性中风后受到了充分的保护，免受兴奋性脑损伤和神经功能障碍。从机制上讲，我们发现这种保护是由于Ras-抑制性SynGAP1的积累对谷氨酸诱导和Ras/ erk介导的毒性的位点特异性抑制，SynGAP1位于与tau的突触后复合体中。因此，降低tau - / -小鼠中的SynGAP1水平可消除对药理学诱导的兴奋毒性和大脑中动脉闭塞性脑损伤的保护作用。相反，SynGAP1的过表达阻止了野生型神经元兴奋毒性ERK的激活。我们的研究结果表明，tau通过控制突触后SynGAP1的区隔化来介导兴奋性Ras/ERK信号。兴奋性毒性有助于脑卒中后的神经元损伤。在小鼠中风模型中，作者表明tau通过突触后机制促进兴奋性毒性，涉及ERK激活的位点特异性控制。
Neuronal excitotoxicity induced by aberrant excitation of glutamatergic receptors contributes to brain damage in stroke. Here we show that tau-deficient (tau−/−) mice are profoundly protected from excitotoxic brain damage and neurological deficits following experimental stroke, using a middle cerebral artery occlusion with reperfusion model. Mechanistically, we show that this protection is due to site-specific inhibition of glutamate-induced and Ras/ERK-mediated toxicity by accumulation of Ras-inhibiting SynGAP1, which resides in a post-synaptic complex with tau. Accordingly, reducing SynGAP1 levels in tau−/− mice abolished the protection from pharmacologically induced excitotoxicity and middle cerebral artery occlusion-induced brain damage. Conversely, over-expression of SynGAP1 prevented excitotoxic ERK activation in wild-type neurons. Our findings suggest that tau mediates excitotoxic Ras/ERK signaling by controlling post-synaptic compartmentalization of SynGAP1. Excitotoxicity contributes to neuronal injury following stroke. Here the authors show that tau promotes excitotoxicity by a post-synaptic mechanism, involving site-specific control of ERK activation, in a mouse model of stroke.
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DOI：
10.1523/jneurosci.3191-12.2013
发表时间：
2013-01-23
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Holth JK;Bomben VC;Reed JG;Inoue T;Younkin L;Younkin SG;Pautler RG;Botas J;Noebels JL
通讯作者：
Noebels JL
影响因子：
6.3
作者：
GEDDES, JW;SCHWAB, C;PETTIGREW, LC
通讯作者：
PETTIGREW, LC
影响因子：
16.2
作者：
GOEDERT, M;SPILLANTINI, MG;CROWTHER, RA
通讯作者：
CROWTHER, RA
影响因子：
4.4
作者：
Gordon-Krajcer, W.;Kozniewska, E.;Ksiezak-Reding, H.
通讯作者：
Ksiezak-Reding, H.
影响因子：
158.5
作者：
Hacke, Werner;Kaste, Markku;Toni, Danilo
通讯作者：
Toni, Danilo