NF-kappaB-YY1-miR-29 regulatory circuitry in skeletal myogenesis and rhabdomyosarcoma.
NF-kappaB-YY1-miR-29 regulatory circuitry in skeletal myogenesis and rhabdomyosarcoma.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2008.10.006
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发表时间：
2008-11-04
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Guttridge DC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang H;Garzon R;Sun H;Ladner KJ;Singh R;Dahlman J;Cheng A;Hall BM;Qualman SJ;Chandler DS;Croce CM;Guttridge DC
研究支持 microRNA 在生理和病理过程中的重要性。在这里，我们描述了 miR-29 在肌生成和横纹肌肉瘤 (RMS) 中的调节和功能。结果表明，在成肌细胞中，miR-29 被 NF-κB 通过 YY1 和 Polycomb 抑制。在肌生成过程中，NF-κB 和 YY1 下调会导致 miR-29 去抑制，进而通过靶向其阻遏物 YY1 来加速分化。然而，在分化受损的 RMS 细胞和原发性肿瘤中，miR-29 被激活的 NF-κB-YY1 通路表观遗传沉默。在小鼠的 RMS 中重建 miR-29 可抑制肿瘤生长并刺激分化，表明 miR-29 通过其促肌生成功能发挥肿瘤抑制因子的作用。总之，结果确定了 NF-κB–YY1–miR-29 调节回路，其破坏可能导致 RMS。 MicroRNA 调节骨骼肌生成，但它们对肌肉疾病的影响尚不清楚。在这里，我们将 miR-29 描述为肌原性分化的增强剂和 RMS 的抑制剂。我们发现 miR-29 存在于涉及 NF-κB 和 YY1 的调节回路中。在成肌细胞中，NF-B 通过 YY1 发挥作用，在表观遗传上抑制 miR-29，而在分化过程中，YY1 的负反馈会诱导 miR-29 促进肌生成。值得注意的是，RMS 肿瘤由于 NF-B 和 YY1 的升高而丢失 miR-29，并且 RMS 中 miR-29 水平的重新调整会刺激分化。因此，肌生成依赖于 NF-κB–YY1–miR-29 回路，其功能障碍可能导致 RMS 发病机制。这些发现为肌肉相关癌症的诊断和治疗提供了潜在的途径。
Studies support the importance of microRNAs in physiological and pathological processes. Here we describe the regulation and function of miR-29 in myogenesis and Rhabdomyosarcoma (RMS). Results demonstrate that in myoblasts miR-29 is repressed by NF-κB acting through YY1 and the Polycomb. During myogenesis, NF-κB and YY1 downregulation causes derepression of miR-29, which in turn accelerates differentiation by targeting its repressor YY1. However, in RMS cells and primary tumors that possess impaired differentiation, miR-29 is epigenetically silenced by an activated NF-κB-YY1 pathway. Reconstitution of miR-29 in RMS in mice inhibits tumor growth and stimulates differentiation, suggesting that miR-29 acts as a tumor suppressor through its pro-myogenic function. Together, results identify a NF-κB–YY1–miR-29 regulatory circuit whose disruption may contribute to RMS. MicroRNAs regulate skeletal myogenesis, but their impact in muscle diseases is not well understood. Here we describe miR-29 as an enhancer of myogenic differentiation and a suppressor of RMS. We find that miR-29 exists in a regulatory circuit involving NF-κB and YY1. In myoblasts NF-B acts through YY1 to epigenetically suppress miR-29, while during differentiation miR-29 is induced to facilitate myogenesis by a negative feedback on YY1. Significantly, RMS tumors lose miR-29 due to an elevation in NF-B and YY1, and readjustment of miR-29 levels in RMS stimulates differentiation. Thus, myogenesis is dependent on NF-κB–YY1–miR-29 circuitry whose dysfunction may contribute to RMS pathogenesis. Such findings offer potential avenues for the diagnosis and treatment of muscle relevant cancers.
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DOI：
10.1083/jcb.200603008
发表时间：
2006-08-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Kim HK;Lee YS;Sivaprasad U;Malhotra A;Dutta A
通讯作者：
Dutta A
影响因子：
5.3
作者：
Hertlein, E;Wang, JX;Guttridge, DC
通讯作者：
Guttridge, DC
影响因子：
30.8
作者：
Krek, A;Grun, D;Rajewsky, N
通讯作者：
Rajewsky, N
影响因子：
30.8
作者：
Chen, JF;Mandel, EM;Wang, DZ
通讯作者：
Wang, DZ
影响因子：
30.8
作者：
Chang, Tsung-Cheng;Yu, Duonan;Mendell, Joshua T.
通讯作者：
Mendell, Joshua T.