Loss of CARM1 is linked to reduced HuR function in replicative senescence.
Loss of CARM1 is linked to reduced HuR function in replicative senescence.
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CARM1 的缺失与复制衰老过程中 HuR 功能的降低有关。
DOI：
10.1186/1471-2199-14-15
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发表时间：
2013-07-09
影响因子：
--
通讯作者：
Wang W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pang L;Tian H;Chang N;Yi J;Xue L;Jiang B;Gorospe M;Zhang X;Wang W
辅激活因子相关精氨酸甲基转移酶1（CARM 1）催化HuR的甲基化。然而，这种修改的功能影响尚未完全了解。在这里，我们研究了由CARM 1引起的HuR甲基化对编码衰老调节蛋白的HuR靶mRNA的周转的影响。通过沉默CARM 1或突变主要甲基化位点（R217 K）来改变HeLa细胞中HuR的甲基化状态，大大降低了HuR在调节编码细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白B1、c-fos、SIRT 1和p16的mRNA的周转方面的作用。虽然CARM 1或HuR的敲除单独影响细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白B1、c-fos、SIRT 1和p16的表达，但CARM 1和HuR的联合敲除没有显示出进一步的作用。CARM 1的甲基化增强了HuR与p16 mRNA的3′UTR的结合，但不与cyclin A、cyclin B1、c-fos或SIRT 1 mRNA的3′UTR结合。在衰老的人二倍体成纤维细胞（HDF）中，CARM 1的减少伴随着HuR甲基化的减少。此外，HDF中CARM 1的敲低或HuR主要甲基化位点的突变显著损害了HuR调节细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白B1、c-fos、SIRT 1和p16表达以及维持增殖表型的能力。CARM 1通过甲基化HuR抑制复制性衰老，从而增强HuR调节细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白B1、c-fos、SIRT 1和p16 mRNA周转的能力。
The co-activator-associated arginine methyltransferase 1 (CARM1) catalyzes the methylation of HuR. However, the functional impact of this modification is not fully understood. Here, we investigated the influence of HuR methylation by CARM1 upon the turnover of HuR target mRNAs encoding senescence-regulatory proteins. Changing the methylation status of HuR in HeLa cells by either silencing CARM1 or mutating the major methylation site (R217K) greatly diminished the effect of HuR in regulating the turnover of mRNAs encoding cyclin A, cyclin B1, c-fos, SIRT1, and p16. Although knockdown of CARM1 or HuR individually influenced the expression of cyclin A, cyclin B1, c-fos, SIRT1, and p16, joint knockdown of both CARM1 and HuR did not show further effect. Methylation by CARM1 enhanced the association of HuR with the 3′UTR of p16 mRNA, but not with the 3′UTR of cyclin A, cyclin B1, c-fos, or SIRT1 mRNAs. In senescent human diploid fibroblasts (HDFs), reduced CARM1 was accompanied by reduced HuR methylation. In addition, knockdown of CARM1 or mutation of the major methylation site of HuR in HDF markedly impaired the ability of HuR to regulate the expression of cyclin A, cyclin B1, c-fos, SIRT1, and p16 as well to maintain a proliferative phenotype. CARM1 represses replicative senescence by methylating HuR and thereby enhancing HuR’s ability to regulate the turnover of cyclin A, cyclin B1, c-fos, SIRT1, and p16 mRNAs.
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