Tau molecular diversity contributes to clinical heterogeneity in Alzheimer's disease.
Tau molecular diversity contributes to clinical heterogeneity in Alzheimer's disease.
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DOI：
10.1038/s41591-020-0938-9
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发表时间：
2020-08
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Hyman BT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dujardin S;Commins C;Lathuiliere A;Beerepoot P;Fernandes AR;Kamath TV;De Los Santos MB;Klickstein N;Corjuc DL;Corjuc BT;Dooley PM;Viode A;Oakley DH;Moore BD;Mullin K;Jean-Gilles D;Clark R;Atchison K;Moore R;Chibnik LB;Tanzi RE;Frosch MP;Serrano-Pozo A;Elwood F;Steen JA;Kennedy ME;Hyman BT
阿尔茨海默病(AD)会导致无情的进行性认知障碍，但其过程是不同的，认知下降的速度范围很广。Tau聚集体(神经原纤维缠结)在大脑皮层的扩散与症状的严重程度平行。我们假设，如果在不同个体中，繁殖的tau蛋白的性质不同，tau扩散的动力学可能会有所不同。我们进行了生化、生物物理、MS以及基于细胞和动物的生物活性分析，以表征32名AD患者的tau。我们发现，在高度磷酸化的可溶性、寡聚体、种子活性tau的种类中，患者与患者之间存在显著的异质性。Tau种子活性与临床疾病的侵袭性相关，一些翻译后修饰(PTM)位点似乎与种子活性增强和临床结果较差有关，而另一些则不相关。这些数据表明，患有典型AD的不同个体可能具有不同的tau生化特征。这些数据与AD患者很像癌症患者一样，可能具有其他常见表型的多个分子驱动因素的可能性是一致的，并强调了个性化治疗方法减缓AD临床进展的可能性。
Alzheimer’s disease (AD) causes unrelenting, progressive cognitive impairments, but its course is heterogeneous, with a broad range of rates of cognitive decline. The spread of tau aggregates (neurofibrillary tangles) across the cerebral cortex parallels symptom severity. We hypothesized that the kinetics of tau spread may vary if the properties of the propagating tau proteins vary across individuals. We carried out biochemical, biophysical, MS and both cell- and animal-based-bioactivity assays to characterize tau in 32 patients with AD. We found striking patient-to-patient heterogeneity in the hyperphosphorylated species of soluble, oligomeric, seed-competent tau. Tau seeding activity correlates with the aggressiveness of the clinical disease, and some post-translational modification (PTM) sites appear to be associated with both enhanced seeding activity and worse clinical outcomes, whereas others are not. These data suggest that different individuals with ‘typical’ AD may have distinct biochemical features of tau. These data are consistent with the possibility that individuals with AD, much like people with cancer, may have multiple molecular drivers of an otherwise common phenotype, and emphasize the potential for personalized therapeutic approaches for slowing clinical progression of AD.
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DOI：
10.1074/jbc.m114.589309
发表时间：
2015-01-09
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Falcon B;Cavallini A;Angers R;Glover S;Murray TK;Barnham L;Jackson S;O'Neill MJ;Isaacs AM;Hutton ML;Szekeres PG;Goedert M;Bose S
通讯作者：
Bose S
影响因子：
4.3
作者：
DeVos SL;Corjuc BT;Oakley DH;Nobuhara CK;Bannon RN;Chase A;Commins C;Gonzalez JA;Dooley PM;Frosch MP;Hyman BT
通讯作者：
Hyman BT
影响因子：
7.1
作者：
Dujardin S;Bégard S;Caillierez R;Lachaud C;Carrier S;Lieger S;Gonzalez JA;Deramecourt V;Déglon N;Maurage CA;Frosch MP;Hyman BT;Colin M;Buée L
通讯作者：
Buée L
影响因子：
5.8
作者：
Arganda-Carreras, Ignacio;Kaynig, Verena;Seung, H. Sebastian
通讯作者：
Seung, H. Sebastian
影响因子：
17.1
作者：
Aoyagi, Atsushi;Condello, Carlo;Prusiner, Stanley B.
通讯作者：
Prusiner, Stanley B.