Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF.
Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF.
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DOI：
10.1016/j.cell.2009.12.040
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发表时间：
2010-01-22
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Marais R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Heidorn SJ;Milagre C;Whittaker S;Nourry A;Niculescu-Duvas I;Dhomen N;Hussain J;Reis-Filho JS;Springer CJ;Pritchard C;Marais R
我们描述了在致癌RAS存在的情况下，由激酶死亡的BRAF介导的肿瘤发生机制。我们发现，选择性抑制BRAF的药物可驱动ras依赖性BRAF与CRAF结合、CRAF激活和MEK-ERK信号传导。当致癌BRAF被抑制时，这种情况不会发生，这表明BRAF抑制本身并不驱动通路激活；只有当BRAF在致癌RAS的存在下被抑制时才会发生。激酶死亡的BRAF模仿BRAF选择性药物的作用，激酶死亡的BRAF和致癌的Ras协同诱导小鼠黑色素瘤。我们的数据揭示了braf介导的另一种促进肿瘤进展的信号传导模式。他们强调了在临床实践中理解途径信号和在使用braf选择性药物之前对肿瘤进行基因分型的重要性，以确定可能有反应的患者和可能出现不良反应的患者。►BRAF激活ERK，但在某些情况下BRAF抑制剂可以诱导肿瘤生长►BRAF抑制剂驱动BRAF- craf结合，激活具有致癌RAS的细胞中的ERK►BRAF激酶死亡突变体与BRAF抑制剂具有相同的效果►致癌RAS和激酶死亡的BRAF共同诱导小鼠黑色素瘤
We describe a mechanism of tumorigenesis mediated by kinase-dead BRAF in the presence of oncogenic RAS. We show that drugs that selectively inhibit BRAF drive RAS-dependent BRAF binding to CRAF, CRAF activation, and MEK–ERK signaling. This does not occur when oncogenic BRAF is inhibited, demonstrating that BRAF inhibition per se does not drive pathway activation; it only occurs when BRAF is inhibited in the presence of oncogenic RAS. Kinase-dead BRAF mimics the effects of the BRAF-selective drugs and kinase-dead Braf and oncogenic Ras cooperate to induce melanoma in mice. Our data reveal another paradigm of BRAF-mediated signaling that promotes tumor progression. They highlight the importance of understanding pathway signaling in clinical practice and of genotyping tumors prior to administering BRAF-selective drugs, to identify patients who are likely to respond and also to identify patients who may experience adverse effects. ► BRAF activates ERK but in some circumstances BRAF inhibitors can induce tumor growth ► BRAF inhibitors drive BRAF-CRAF binding, activating ERK in cells with oncogenic RAS ► Kinase-dead mutants of BRAF have the same effect as BRAF inhibitors ► Oncogenic RAS and kinase-dead BRAF cooperate to induce melanoma in mice
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影响因子：
8
作者：
Meuwissen, R;Linn, SC;Berns, A
通讯作者：
Berns, A
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作者：
Sebolt-Leopold, JS;Dudley, DT;Saltiel, AR
通讯作者：
Saltiel, AR
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11.2
作者：
Montagut, Clara;Sharma, Sreenath V.;Settleman, Jeffrey
通讯作者：
Settleman, Jeffrey
DOI：
10.1073/pnas.0711741105
发表时间：
2008-02-26
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11.1
作者：
Tsai, James;Lee, John T.;Bollag, Gideon
通讯作者：
Bollag, Gideon
影响因子：
14.8
作者：
Okuzumi, Tatsuya;Fiedler, Dorothea;Zhang, Chao;Gray, Daniel C.;Aizenstein, Brian;Hoffman, Randy;Shokat, Kevan M.
通讯作者：
Shokat, Kevan M.