Murine IL-4 is able to signal via chimeric human IL-4Rα/mouse γ-chain receptor
Murine IL-4 is able to signal via chimeric human IL-4Rα/mouse γ-chain receptor
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DOI：
10.1016/j.molimm.2007.09.009
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发表时间：
2008-03-01
影响因子：
3.6
通讯作者：
Brombacher, Frank
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Myburgh, Elmarie;Horsnell, William G. C.;Brombacher, Frank
人白细胞介素 - 4受体α亚基与小鼠γc结合，形成一种对人白细胞介素 - 4特异但对小鼠白细胞介素 - 4无特异性的嵌合受体，原则上提供了一种可诱导的人白细胞介素 - 4系统。我们研究了在小鼠白细胞介素 - 4受体α亚基缺陷背景下的人白细胞介素 - 4受体α亚基转基因小鼠（人白细胞介素 - 4受体α亚基转基因/小鼠白细胞介素 - 4受体α亚基缺失）的体外和体内特性。通过流式细胞术分析证明了人白细胞介素 - 4受体α亚基转基因/小鼠白细胞介素 - 4受体α亚基缺失小鼠中淋巴细胞特异性人白细胞介素 - 4受体α亚基表达的完整性。在功能研究中也得到了证实，因为在增殖和辅助性T细胞分化试验中，淋巴细胞对重组人白细胞介素 - 4有反应，但对小鼠白细胞介素 - 4或小鼠白细胞介素 - 13无反应，这表明了嵌合受体在体外的种属特异性和可诱导性。然后我们用巴西日圆线虫感染转基因小鼠，已知该线虫在野生型小鼠中会诱导强烈的2型免疫反应。正如预期的那样，人白细胞介素 - 4受体α亚基转基因/小鼠白细胞介素 - 4受体α亚基缺失小鼠无法排出巴西日圆线虫，这证实了非淋巴细胞无反应性。然而，在没有用人白细胞介素 - 4诱导的情况下，它们产生了2型辅助性T细胞细胞因子和IgE反应。这些结果表明，淋巴细胞特异性白细胞介素 - 4受体α亚基反应性在体内仍然存在。内源性小鼠白细胞介素 - 4的中和导致人白细胞介素 - 4受体α亚基转基因/小鼠白细胞介素 - 4受体α亚基缺失小鼠中巴西日圆线虫诱导的2型辅助性T细胞细胞因子和总IgE产生受到抑制，这表明小鼠白细胞介素 - 4参与其中。将人白细胞介素 - 4受体α亚基转基因/小鼠白细胞介素 - 4受体α亚基缺失小鼠与小鼠白细胞介素 - 4缺失/小鼠白细胞介素 - 13缺失小鼠杂交，完全消除了巴西日圆线虫感染中的2型免疫反应。总之，这些数据表明小鼠白细胞介素 - 4在体内触发了人白细胞介素 - 4受体α亚基/小鼠γc嵌合受体。（c）2007爱思唯尔有限公司。保留所有权利。
Human IL-4R alpha binds to mouse gamma c resulting in a chimeric receptor specific for human IL-4 but not mouse IL-4, providing in principle an inducible hIL-4 system. We investigated the in vitro and in vivo characteristics of human IL-4R alpha transgenic mice on a mouse IL-4R alpha-deficient background (hIL-4R alpha Tg/mIL-4R alpha(-/-)). The integrity of lymphocyte-specific hIL-4R alpha expression in hIL-4R alpha Tg/mIL-4R alpha(-/-) mice was demonstrated by FACS analysis. This was confirmed in functional studies as lymphocytes responded to recombinant hIL-4 but not mIL-4 or mIL-13 in proliferation and T helper differentiation assays, demonstrating species-specificity and inducibility of the chimeric receptor in vitro. We then infected transgenic mice with Nippostrongylus brasiliensis, known to induce a strong Type 2 response in wild-type mice. As expected hIL-4R alpha Tg/mIL-4R alpha(-/-) mice were unable to expel N. brasiliensis worms which confirms unresponsiveness in non-lymphocytes. However they developed a Th2 cytokine and IgE response in the absence of induction with hIL-4. These results suggested that lymphocyte-specific IL-4R alpha responsiveness was still present in vivo. Neutralization of endogenous mIL-4 resulted in inhibition of N. brasiliensis-induced Th2 cytokine and total IgE production in hIL-4R alpha Tg/mIL4R alpha(-/-) mice suggesting that mIL-4 was involved. Intercrossing hIL-4R alpha Tg/mIL-4R alpha(-/-) mice with mIL-4(-/-)/mIL-13(-/-) mice completely abrogated Type 2 responses in N. brasiliensis infections. Together, these data demonstrate that mIL-4 triggered the hIL-4R alpha/m gamma c chimeric receptor in vivo. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.