Protection of ischemic white matter and oligodendrocytes in mice by 3K3A-activated protein C.
Protection of ischemic white matter and oligodendrocytes in mice by 3K3A-activated protein C.
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DOI：
10.1084/jem.20211372
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发表时间：
2022-01-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zlokovic BV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huuskonen MT;Wang Y;Nikolakopoulou AM;Montagne A;Dai Z;Lazic D;Sagare AP;Zhao Z;Fernandez JA;Griffin JH;Zlokovic BV
3 K3 A-APC在人类缺血性卒中中显示出前景。目前的数据支持，3 K3 A-APC很可能是第一个治疗剂，在我们的处置，以预防和/或治疗白色物质中风，人类残疾的主要原因，包括认知功能障碍。皮质下白色物质（WM）中风占所有中风的25%，是痴呆的第二大原因。尽管有这样的临床重要性，我们仍然没有一个有效的治疗缺血性WM中风，和WM缺血后神经保护的机制仍然难以捉摸。3 K3 A活化蛋白C（APC）是内源性血液蛋白酶APC的信号选择性类似物，目前正在开发作为缺血性卒中患者的神经保护剂。在这里，我们表明，3 K3 A-APC通过激活蛋白酶激活受体1（PAR 1）和PAR 3保护WM束和少突胶质细胞免受中年小鼠胼胝体缺血性损伤。我们发现，PAR 1和PAR 3也是3 K3 A-APC抑制WM卒中后小胶质细胞和星形胶质细胞反应以及神经病理和功能结局总体改善所必需的。我们的数据为WM中的神经保护性APC通路提供了新的见解，并说明了3 K3 A-APC治疗人类WM卒中的潜力，可能包括导致血管性痴呆的多次WM卒中。
3K3A-APC has shown promise in human ischemic stroke. Present data support that 3K3A-APC could very well be the first therapeutic agent at our disposal to prevent and/or treat white matter strokes, a major cause of human disability, including cognitive dysfunction. Subcortical white matter (WM) stroke accounts for 25% of all strokes and is the second leading cause of dementia. Despite such clinical importance, we still do not have an effective treatment for ischemic WM stroke, and the mechanisms of WM postischemic neuroprotection remain elusive. 3K3A-activated protein C (APC) is a signaling-selective analogue of endogenous blood protease APC that is currently in development as a neuroprotectant for ischemic stroke patients. Here, we show that 3K3A-APC protects WM tracts and oligodendrocytes from ischemic injury in the corpus callosum in middle-aged mice by activating protease-activated receptor 1 (PAR1) and PAR3. We show that PAR1 and PAR3 were also required for 3K3A-APC’s suppression of post–WM stroke microglia and astrocyte responses and overall improvement in neuropathologic and functional outcomes. Our data provide new insights into the neuroprotective APC pathway in the WM and illustrate 3K3A-APC’s potential for treating WM stroke in humans, possibly including multiple WM strokes that result in vascular dementia.
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DOI：
10.1136/bmj.c3666
发表时间：
2010-07-26
期刊：
BMJ (Clinical research ed.)
影响因子：
--
作者：
Debette S;Markus HS
通讯作者：
Markus HS
DOI：
10.1523/jneurosci.4491-12.2013
发表时间：
2013-04-03
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Guo H;Zhao Z;Yang Q;Wang M;Bell RD;Wang S;Chow N;Davis TP;Griffin JH;Goldman SA;Zlokovic BV
通讯作者：
Zlokovic BV
DOI：
10.1073/pnas.1917295117
发表时间：
2020-03-03
影响因子：
11.1
作者：
Lin, Ying;Wozniak, Jacob M.;Trejo, Joann
通讯作者：
Trejo, Joann
影响因子：
158.5
作者：
Feigin, Valery L.;Nguyen, Grant;Roth, Gregory A.
通讯作者：
Roth, Gregory A.
DOI：
10.1161/atvbaha.116.308038
发表时间：
2016-11
期刊：
Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology
影响因子：
--
作者：
Griffin JH;Mosnier LO;Fernández JA;Zlokovic BV
通讯作者：
Zlokovic BV