Metformin Targets Central Carbon Metabolism and Reveals Mitochondrial Requirements in Human Cancers.
Metformin Targets Central Carbon Metabolism and Reveals Mitochondrial Requirements in Human Cancers.
复制标题
DOI：
10.1016/j.cmet.2016.09.005
复制
发表时间：
2016-11-08
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Locasale JW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu X;Romero IL;Litchfield LM;Lengyel E;Locasale JW
由于二甲双胍的安全性、流行病学证据和来自人体临床试验的令人鼓舞的数据，将其重新用于癌症治疗是有吸引力的。尽管已知它全身性影响肝脏、肌肉、肠道和其他组织中的葡萄糖代谢，但预测癌症患者反应的分子决定因素仍然未知。在此，我们对二甲双胍在卵巢癌中的作用进行了整合代谢组学分析。在患者活检和涉及核苷酸代谢，氧化还原和能量状态的途径中积累的代谢产物，所有这些都与线粒体代谢有关，在治疗的肿瘤中受到影响。引人注目的是，在具有特殊临床结果的患者中获得的代谢特征反映了反应性动物肿瘤的代谢特征。从机制上讲，我们用稳定同位素示踪证明，这些代谢特征是由于无法适应线粒体中的营养利用。该分析为线粒体代谢提供了新的见解，并可能导致二甲双胍在癌症中的更精确适应症。
Repurposing metformin for cancer therapy is attractive due to its safety profile, epidemiological evidence, and encouraging data from human clinical trials. Although it is known to systemically affect glucose metabolism in liver, muscle, gut, and other tissues, the molecular determinants that predict a patient response in cancer remain unknown. Here we carry out an integrative metabolomics analysis of metformin action in ovarian cancer. Metformin accumulated in patient biopsies and pathways involving nucleotide metabolism, redox and energy status, all related to mitochondrial metabolism, were affected in treated tumors. Strikingly a metabolic signature obtained in a patient with an exceptional clinical outcome mirrored that of a responsive animal tumor. Mechanistically, we demonstrate with stable isotope tracing that these metabolic signatures are due to an inability to adapt nutrient utilization in the mitochondria. This analysis provides new insights into mitochondrial metabolism and may lead to more precise indications of metformin in cancer.
登录
查看更多内容
乳腺癌中的二甲双胍 - 一个不断发展的谜团。
DOI：
10.1186/s13058-015-0598-8
发表时间：
2015-06-26
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Camacho L;Dasgupta A;Jiralerspong S
通讯作者：
Jiralerspong S
癌细胞对葡萄糖限制和双胍类药物敏感性的代谢决定因素。
影响因子：
64.8
作者：
Birsoy, Kivanc;Possemato, Richard;Lorbeer, Franziska K.;Bayraktar, Erol C.;Thiru, Prathapan;Yucel, Burcu;Wang, Tim;Chen, Walter W.;Clish, Clary B.;Sabatini, David M.
通讯作者：
Sabatini, David M.
影响因子：
158.5
作者：
Knowler, WC;Barrett-Connor, E;Nathan, DM
通讯作者：
Nathan, DM
影响因子：
45.3
作者：
Jiralerspong, Sao;Palla, Shana L.;Gonzalez-Angulo, Ana M.
通讯作者：
Gonzalez-Angulo, Ana M.
影响因子：
51.1
作者：
Higurashi, Takuma;Hosono, Kunihiro;Nakajima, Atsushi
通讯作者：
Nakajima, Atsushi