Macroautophagy deficiency mediates age-dependent neurodegeneration through a phospho-tau pathway.
Macroautophagy deficiency mediates age-dependent neurodegeneration through a phospho-tau pathway.
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DOI：
10.1186/1750-1326-7-48
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发表时间：
2012-09-21
影响因子：
15.1
通讯作者：
Abeliovich A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Inoue K;Rispoli J;Kaphzan H;Klann E;Chen EI;Kim J;Komatsu M;Abeliovich A
巨自噬是一种进化上保守的蛋白质和细胞器大量细胞内降解机制。病理学研究表明，人类衰老神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和 tau蛋白病）中存在巨自噬缺陷。小鼠胚胎发育过程中神经元巨自噬缺陷导致神经发育缺陷和出生后早期死亡。然而，巨自噬在成熟中枢神经系统神经元中的作用以及与人类疾病神经病理学的关系仍不清楚。在这里，我们描述了缺乏必需的巨自噬成分 Atg7 的小鼠，特别是在出生后 CNS 神经元中。出生后前脑特异性 Atg7 条件敲除 (cKO) 小鼠表现出年龄依赖性神经变性以及泛素和 p62 阳性内含物。磷酸化 tau 蛋白在 Atg7 cKO 大脑中显着积累，但代表人类终末期 tau 蛋白病的神经原纤维缠结并不明显。 Atg7 cKO 大脑中也积累了一种主要的 tau 激酶，即糖原合成酶激酶 3β (GSK3β)。 tau 磷酸化的长期药理学抑制或 tau 的基因缺失可显着挽救 Atg7 缺陷介导的神经变性，但不能抑制包涵体形成。这些数据阐明了巨自噬在成体中枢神经系统神经元的长期存活和生理功能中的作用。巨自噬缺陷中的神经变性是通过磷酸 tau 通路介导的。
Macroautophagy is an evolutionarily conserved mechanism for bulk intracellular degradation of proteins and organelles. Pathological studies have implicated macroautophagy defects in human neurodegenerative disorders of aging including Alzheimer’s disease and tauopathies. Neuronal deficiency of macroautophagy throughout mouse embryonic development results in neurodevelopmental defects and early postnatal mortality. However, the role of macroautophagy in mature CNS neurons, and the relationship with human disease neuropathology, remains unclear. Here we describe mice deficient in an essential macroautophagy component, Atg7, specifically within postnatal CNS neurons. Postnatal forebrain-specific Atg7 conditional knockout (cKO) mice displayed age-dependent neurodegeneration and ubiquitin- and p62-positive inclusions. Phosphorylated tau was significantly accumulated in Atg7 cKO brains, but neurofibrillary tangles that typify end-stage human tauopathy were not apparent. A major tau kinase, glycogen synthase kinase 3β (GSK3β), was also accumulated in Atg7 cKO brains. Chronic pharmacological inhibition of tau phosphorylation, or genetic deletion of tau, significantly rescued Atg7-deficiency-mediated neurodegeneration, but did not suppress inclusion formation. These data elucidate a role for macroautophagy in the long-term survival and physiological function of adult CNS neurons. Neurodegeneration in the context of macroautophagy deficiency is mediated through a phospho-tau pathway.
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神经元中的自噬诱导和自噬体清除：与阿尔茨海默氏病自噬病理学的关系。
影响因子：
5.3
作者：
Boland, Barry;Kumar, Asok;Lee, Sooyeon;Platt, Frances M.;Wegiel, Jerzy;Yu, W. Haung;Nixon, Ralph A.
通讯作者：
Nixon, Ralph A.
DOI：
10.1046/j.1432-1327.2000.01673.x
发表时间：
2000-10-01
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
Leost, M;Schultz, C;Meijer, L
通讯作者：
Meijer, L
DOI：
10.1083/jcb.200412022
发表时间：
2005-05-09
期刊：
The Journal of cell biology
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--
作者：
Komatsu M;Waguri S;Ueno T;Iwata J;Murata S;Tanida I;Ezaki J;Mizushima N;Ohsumi Y;Uchiyama Y;Kominami E;Tanaka K;Chiba T
通讯作者：
Chiba T
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11.4
作者：
Cuervo, Ana Maria
通讯作者：
Cuervo, Ana Maria
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3.4
作者：
Hamano, Tadanori;Gendron, Tania F.;Ko, Li-Wen
通讯作者：
Ko, Li-Wen